肿瘤免疫抑制及炎性微环境的中医病机*
时间：2023-06-16 19:45:04 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
何伟 胡勇 佟雅婧
(陕西中医药大学，陕西 咸阳 712046)
肿瘤微环境(tumor microenvironment，TME)是由肿瘤细胞、免疫细胞、成纤维细胞、脂肪细胞、内皮细胞、细胞外基质、血管和淋巴管网络、细胞因子、趋化因子、物理因素(pH值、缺氧、间质液体压力)等构成的动态网络，对支持肿瘤生长和侵袭，保护肿瘤免受宿主免疫的杀灭，促进肿瘤恶性转化，发挥着十分重要的作用。TME以免疫细胞抑制及炎性反应为主要特征表现，两者协同促进肿瘤细胞增殖、浸润及转移等生物习性表达，使TME不断处于动态变化过程中，对肿瘤的病理分期、病情程度、病机特点及转归预后等均有深刻影响。中医学以正邪斗争过程及结果为基本发病观，在正邪消长盛衰变化中，疾病产生发展、演化及转归等变化。TME是正邪斗争的场所，微环境动态变化是正邪斗争盛衰变化的结果，其中，肿瘤免疫抑制微环境是机体正气虚损状态，在肿瘤原发或继发病灶的局部正虚表现，而肿瘤炎性微环境是机体气化及代谢失司，气滞、痰湿、瘀血、热毒等壅遏体内，与癌毒搏结于肿瘤部位所形成的局部邪实状态。探讨肿瘤免疫抑制及炎性微环境形成的中医病机，对于重塑肿瘤局部微环境及机体整体内环境，恢复阴阳平衡的内外稳定状态，防治肿瘤的复发及转移，具有十分重要的理论及实践指导意义。
原发肿瘤微环境中存在着髓源性抑制细胞(MDSCs)、树突状细胞(DCs)、调节性T细胞(Tregs)、肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)、肿瘤浸润性T细胞(TILs)、肥大细胞(MCs)等促进肿瘤生长及发展的肿瘤相关免疫细胞，是构成肿瘤免疫抑制微环境的主要细胞成分，使肿瘤细胞免于被免疫系统监控、识别及清除，导致肿瘤持续存活并逐渐生长、侵袭及转移。正气亏虚是形成肿瘤免疫抑制微环境的共性病机，并以脾肾精气亏虚为主要表现，其中，肾精虚衰，精血生化不及，正气不足，或精髓异化，贻害正气，是形成肿瘤免疫抑制微环境的始动因素；
脾气亏虚，气血生化乏源，正气虚弱，免疫功能低下，物质能量代谢失常，是形成肿瘤免疫抑制微环境的核心病机。
1.1“肾精虚衰，精髓异化，戗伐正气”是形成肿瘤免疫抑制微环境的始动因素 TME中的MDSCs及DCs是发挥免疫抑制作用的最重要肿瘤相关免疫细胞，两者均属于髓源性细胞。其中，MDSCs由骨髓造血干细胞分化未成熟而产生，具有强大免疫抑制功能的未成熟髓样细胞，可协调其他细胞免疫反应，促进免疫抑制，导致肿瘤免疫逃逸，也通过破坏CD4+T细胞和CD8+T细胞表达的L-选择素来削弱T细胞活化，抑制T细胞归巢至肿瘤部位[1]。DCs是来源于骨髓的最强抗原提呈细胞，在固有免疫、适应性免疫及特异性免疫反应中具有非常重要作用，肿瘤引导DCs分化为调节性DC亚群，产生直接促瘤效应，有助于形成免疫抑制性TME，并促进肿瘤免疫逃逸[2]。
中医学认为，肾封藏先天之精，并有赖后天之精滋养，肾精通过化生元气及肾之阴阳，激发促进各脏腑功能活动，成为维系人体生命活力旺盛的原动力。肾精是人体化生正气的本元物质，也是调控正气功能状态的根源所在。由于肿瘤易发生于老年群体，《素问·阴阳应象大论》曰：“年四十而阴气自半也，起居衰矣。”即中年阶段以后，肾精衰减，元气化生不足，脏腑气化功能降低，若触冒六淫、情志、饮食、劳倦等诱因，进一步损伤正气，易于出现气滞、寒凝、痰湿、瘀血、热毒等病理产物蓄积，日久异化可形成癌毒肿块。可见，肾精亏虚是各脏腑器官易于滋生恶性肿瘤的最重要原因。研究发现骨髓间充质干细胞(BMSCs)具有多向分化潜能、免疫调节及低免疫原性等特点，与肾精分化生成元气、肾气、肾阴、肾阳等功能特点相似，BMSCs在调节细胞增殖、分化及生物发育等生命规律方面，与肾精主持机体生长、发育、繁殖等生命过程有着诸多相似[3]。据此可以认为，MDSCs及DCs作为肿瘤免疫抑制微环境最重要肿瘤相关免疫细胞，是肾精及骨髓异化而产生的致病邪气，即肾精虚弱，气化失司，精髓生化不足，且性状及功能异常，不仅无法发挥祛杀邪气作用，反而抑制正气生成及功能发挥，促进肿瘤免疫抑制微环境形成。有研究报道，BMSCs可抑制MDSCs活化与增殖[4]，说明正常功能状态的肾精，可抑制精髓异化所产生的伤正作用。提示在改善肿瘤免疫抑制微环境时，应注重培补肾中精气，使其恢复扶正祛邪之职。此外，也可着眼于癌毒生化之源，通过干预肿瘤干细胞(CSCs)及其生存微环境，从根本上改善肿瘤虚瘀微环境，可能是拔除肿瘤毒根的有效策略[5]。
1.2“脾气亏虚，能量代谢失常，促发免疫逃逸”是形成肿瘤免疫抑制微环境的核心病机 脾为气血生化之源，通过运化饮食水谷精微，为人体生命活动提供基本物质及能量来源，使之成为人体后天正气的主要来源。研究显示，脾虚肿瘤动物模型均存在免疫功能低下状态，如在肝郁脾虚大鼠肝癌模型中，脾T、B淋巴细胞转化率下降，腹腔巨噬细胞吞噬能力明显降低，细胞免疫与体液免疫均降低[6]，在脾虚胃癌模型胃组织中，CD4+、CD8+、主要组织相容性复合体MHC-I、MHC-Ⅱ、B7-1表达下调，T细胞活化信号减弱[7]。脾虚也存在物质能量代谢紊乱，主要体现在糖分解产能方式变化，糖原含量异常，蛋白质合成和分解异常，甘油三酯及胆固醇代谢异常，线粒体形态、数量及功能异常等[8]，而肿瘤细胞能量代谢异常，主要通过线粒体损伤、改变代谢关键酶、缺氧微环境和基因组改变实现有氧糖酵解[9]。因此，脾虚与肿瘤能量代谢异常有内在联系，脾虚引起肿瘤细胞能量代谢重组，从而形成肿瘤缺氧微环境。在缺氧条件下，肿瘤细胞分泌转化生长因子β(TGF-β)等多种免疫抑制因子，可促使肿瘤细胞自身改变，以逃避免疫细胞攻击，也可通过自噬将NK细胞产生颗粒酶B分解，从而获得免疫逃逸[10]。在肿瘤复发微环境中，MDSCs在脾、癌旁组织和淋巴结聚集，也促进脾虚正气不足的免疫抑制微环境形成[11]。鉴于脾虚是形成肿瘤免疫抑制微环境的主要原因，采用健脾益气法，可以纠正TME免疫细胞抑制状态，抑制肿瘤细胞无限增殖特性，加强免疫监控杀伤能力，健脾养胃法可以改善正常细胞、免疫细胞能量供给，以达到遏制肿瘤细胞增殖，维护机体正常免疫功能的目的[12]。健脾中药可有效改善TME能量代谢障碍，具有逆转肿瘤免疫逃逸的潜能[13]，如白术多糖可激活结肠癌微环境的免疫细胞功能，增加瘤体组织中CD8+、NK、CD44+/NK和CD44+/CD4+细胞比例，显著增加CD4+及CD8+细胞分泌IFN-γ的能力[14]。
炎症是机体对感染和组织损伤作出的适应性反应，长期炎性刺激可以促进肿瘤发生，而肿瘤也可以产生继发炎性反应，形成肿瘤炎性微环境，促使肿瘤细胞增殖，也参与免疫抑制微环境生成。肿瘤组织聚集大量炎性相关因子，如白细胞介素、趋化因子、淋巴因子等，介导及调控肿瘤相关炎症，启动肿瘤相关特异性信号传导通路，加重组织损伤和异常修复反应，进一步刺激炎症反应而加重病情[15]。
2.1气机郁闭，癌毒搏结 气是推动脏腑功能活动，维系精血津液运行的最基本动力，气之为病，易发生气机失调，尤以气滞最为常见，故《素问·举痛论》曰：“百病生于气也。”肿瘤发生亦多以气滞为先，气滞引起TME氧含量减少、线粒体功能受限，当缺氧状态持续存在时，痰浊或热毒内闭，从而呈现“气机郁闭”病理本质[16]。气滞不行，瘀血内结，痰湿内停，癌毒内生，痰瘀癌毒相互搏结，生成肿瘤岩块。肿瘤作为有形病理组织，又可进一步阻滞气机，加重痰湿及瘀血阻滞程度，形成因果病理恶性循环。气滞也是热毒内蕴的重要原因，气本精微所化，蕴含丰富营养及能量，郁滞不畅甚或停滞不行，则能量蓄积酝酿，生成热毒，使肿瘤呈现火热炎性反应，治以透发热毒，疏通阳气；
清热解毒，抗炎去热，可以减少或消除炎性微环境形成因素，抑制肿瘤增殖、侵袭、血管生成[17-18]。
2.2热毒内蕴，玄府闭阻 刘完素指出火热邪气郁遏玄府，气液精血运行通道闭塞，是百病产生的根源。肿瘤作为具有特殊形态的病理组织，其中的肿瘤细胞及其细胞间隙，细胞外基质，血管和淋巴管网络等微细结构，亦当属于玄府范畴，玄府孔隙通道结构改变及其流通气血、津液、阴阳等功能失调，与TME中的结构及功能失常，具有高度相似性，由此推测，气滞、痰湿、瘀血、浊毒等邪气蕴结不解，郁滞化生火热毒邪，内蕴肿瘤玄府，是形成肿瘤炎性微环境的关键病机。国医大师周仲瑛提出TME与癌毒病机密切相关，肿瘤炎性微环境可能是癌毒病机热毒表现[19]，所呈现的炎热、升腾等特性，与肿瘤炎性微环境中存在的炎性细胞及因子等特征相似[20]。因此，清热解毒是干预肿瘤炎性微环境的基本治法，清热解毒或以毒攻毒中药，通过直接诱导肿瘤细胞凋亡、降低炎症因子水平、下调血管内皮生长因子(VEGF)表达、抑制肿瘤新生血管形成等机制，发挥有效改善肿瘤炎性微环境作用[21]。
2.3津液异化，痰湿壅滞 从TME整体病机特征来看，炎性微环境是津液代谢异常的结果，当属于中医“痰浊”范畴[22]。TME中存在的细胞黏附因子，使肿瘤细胞黏附聚集为团块，与痰湿重浊黏腻特点非常类似[23]，在持续存在而无法消退的慢性非可控性炎症过程中，由Toll样受体(TLRs)刺激产生的促炎症细胞因子肿瘤坏死因子α(TNF-α)，通过刺激NO合成酶产生及活性氧中间体(ROI)生成来启动肿瘤生长，造成DNA损伤，从而诱导正常细胞转化为恶性肿瘤细胞[24]，这种慢性病理改变过程，与痰湿起病隐袭，病程缠绵难愈，易阻遏气机，困扰阳气等致病特点相似。此外，TME也募集大量炎症免疫细胞浸润，其中主要是TAMs，TAMs能维系肿瘤炎性微环境，促进血管及淋巴管生成，加速肿瘤上皮间质化进程，有利于肿瘤的生长、浸润及转移[25]，益气除痰方可显著抑制小鼠肺癌皮下移植瘤中TAMs产生[26]，揭示TAMs具有痰湿邪气的本质特征。
2.4血脉异生，瘀阻络损 肿瘤炎性微环境中炎性因子分泌导致肿瘤血管异常增殖，如转化生长因子-β(TGF-β)可直接诱导VEGF、上调金属基质蛋白酶(MMP)-2及-9表达，促进肿瘤血管生成[27]。肿瘤血管有别于普通血管，常表现为扭曲、膨胀、囊状扩张，渗透性增高，进而促进实体肿瘤的生长及转移[28]。肿瘤血管形态及功能改变，导致局部血流紊乱，不完整血管壁使局部血液外漏, 造成肿瘤组织间隙液压(IFP)升高，肿瘤组织血流灌注进一步受阻，形成低氧、低pH、高IFP的恶性肿瘤微环境[29]，这与瘀血致病特点相似，瘀血停滞，营气不运，清气不行则表现为乏氧微环境；
瘀血阻络，新血不行，血溢脉外则出血；
瘀血内阻，气液不通则IFP升高。采用活血化瘀治疗法则，行气活血化瘀或破血逐瘀消癥，既可祛除气滞、痰湿及热毒等形成炎性微环境的致病因素，以改善TME内能量代谢失常及炎性反应程度，也有助于纠正TME的免疫抑制状态。
在系统思维指导下，现代医学从致力于直接杀灭实体肿瘤细胞，转变为注重调节TME乃至机体整体内环境，这是整体治疗理念体现，而整体观念是中医药理论体系构建基础，在中医基础理论及临床诊疗实践发展中，积累了十分丰富的整体辨治原则及方法，在肿瘤治疗中发挥着不可替代的作用，阐发肿瘤免疫抑制及炎性微环境的中医病因病机特征，是中西医肿瘤发病机制认识，在整体观念层次的结合，将有助于中西医肿瘤治疗的优势互补。
免疫疗法是未来肿瘤治疗发展方向，但肿瘤免疫疗效存在明显个体差异，TME时空异质性以及动态变化性，是导致疗效差异、治疗失败及耐药产生的主要原因。随着精准医学及个体化治疗日益受到重视，针对不同类型、不同分期、不同部位的TME特征，采取精准个体化治疗方法是提高肿瘤整体疗效的关键，而中医药辨证论治及因人治宜原则，高度契合TME动态及异质表现，深入探讨肿瘤证候类型与微环境间的关联性，对于辨证论治疗效提高具有切实意义。
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