香豆素类相关获得性维生素K,依赖性凝血因子缺乏症的临床分析
时间：2023-06-16 10:35:04 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
吴诗馨 黄月琴
福建医科大学附属第二医院东海院区血液科，泉州 362000
获得性维生素K 依赖凝血因子缺乏症是由各种原因引起维生素K 缺乏，导致相关凝血因子活性下降，从而出现全身性出血性凝血功能障碍性疾病［1］。其发病原因多种，包括新生儿维生素K 缺乏，肝病致凝血因子合成障碍、胆盐缺乏及某些药物致吸收不良、药物及毒物影响维生素K 代谢等［2］。由于目前广泛使用的毒鼠药物属于香豆素类抗凝剂，因此，因毒鼠药中毒导致的出血患者逐渐增加。另华法林这类香豆素类抗凝剂治疗剂量和中毒剂量接近易受食物影响，使用过量亦是临床常见出血原因。华法林、香豆素类毒鼠药都是香豆素类抗凝剂。它们过量或中毒会导致获得性维生素K 依赖性凝血因子缺乏症，临床表现相似，但治疗方案不同。为提高对该类患者认识，现将福建医科大学附属第二医院东海院区收治的香豆素类相关获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症61例进行回顾性分析。
1、一般资料
回顾性分析2013年7月至2022年7月福建医科大学附属第二医院东海院区血液科诊治的61例获得性维生素K依赖凝血因子缺乏症患者临床资料，根据香豆素类类型分为A 组（华法林过量，34 例）和B 组（香豆素类鼠药中毒，27 例）。A 组男 19 例、女 15 例，年龄 32～82 岁（中位年龄71 岁）；
B 组男 15 例、女 12 例，年龄 19～88 岁（中位年龄53 岁）。临床表现出血以皮肤瘀斑、鼻衄、口腔出血、咯血、血尿、呕血、黑便、软组织血肿为主要表现，A组中28例患者无出血表现。所有患者及家属知情同意，且签署知情同意书；
本研究经福建医科大学附属第二医院东海院区伦理委员会审批通过。
2、实验室检查
就诊时患者凝血酶原时间（PT）为12.1～275.9 s、国际正常化比率（INR）为1.04～24.77、活化部分凝血活酶时间（APTT）为22.7～193.8 s，多数明显延长。所有患者血小板计数、肝功能、凝血酶时间、纤维蛋白原在正常参考值范围内，因福建医科大学附属第二医院东海院区实验室条件所限，仅部分患者行凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ活性测定。
3、诊断标准［1］
符合以下标准：（1）临床表现为轻重不一的出血表现；
（2）凝血检查提示PT、APTT 明显延长、INR 升高，凝血酶时间、纤维蛋白原正常；
（3）维生素K 治疗有效；
（4）排除其他出血性疾病。如患者检测凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ，则上述因子活性皆程度不等下降。
4、治疗
A组华法林过量中6例有明显出血表现患者，停用华法林，给予输注新鲜冰冻血浆、维生素K110 mg 静脉注射，一般解毒治疗1 d凝血功能即可纠正，遂停用维生素K1后未见病情反复；
另28 例无出血表现患者仅停药，一般3 d 后凝血可恢复正常。B 组香豆素类鼠药中毒患者给予及时洗胃，静脉滴注维生素K130～60 mg/d 治疗为主，出血症状严重患者辅以输注新鲜冰冻血浆或凝血酶原复合物，维生素K1解毒时间常需要1个月以上。
5、统计学处理
采用 SPSS 20.0 软件进行分析，Kolmogorov-Smirnov 检验提示符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内采用配对t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
A 组华法林过量出血表现患者维生素K1治疗后PT、APTT、INR 均低于治疗前，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；
患者1～2 d 凝血功能即可恢复正常；
无出血表现患者仅需暂停华法林。B 组香豆素类鼠药中毒患者维生素K1治疗后PT、APTT、INR 均低于治疗前，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。A 组华法林过量出血表现患者维生素K1解毒时间1 d，B 组香豆素类鼠药中毒患者治疗1～8 d 后出血症状消失，凝血功能大致恢复正常，维持治疗时间1 个月至1 年，其中 2 例维持治疗 8 个月，1 例维持治疗 1 年。两者维生素K1解毒时间不同，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。
表1 两组香豆素类相关获得性维生素K依赖凝血因子缺乏症患者治疗前后凝血指标比较（）
表1 两组香豆素类相关获得性维生素K依赖凝血因子缺乏症患者治疗前后凝血指标比较（）
注：A 组为华法林过量组，其中6例患者有明显出血表现，停用华法林，给予输注新鲜冰冻血浆、维生素K1 10 mg 静脉注射，另28 例无出血表现患者仅停药；
B 组为香豆素类鼠药中毒组，给予及时洗胃，静脉滴注维生素K1 30～60 mg/d 治疗。PT 为凝血酶原时间，APTT 为活化部分凝血活酶时间，INR 为国际正常化比率；
表中t/P值由治疗前后比较得出；
“-”代表无数据
INR 3.49±0.49 9.73±4.32 1.46±0.40 5.890＜0.001 9.04±6.67 1.48±0.40 4.751 0.005组别A组例数28 B组时间停药前治疗前治疗后t值P值治疗前治疗后t值P值6 6 2 7 27 PT（s）40.4±5.62 111.58±46.50 17.13±4.30 5.842＜0.001 102.13±75.34 17.39±4.43 5.056 0.004 APTT（s）-100.02±20.58 37.77±58.91 5.251＜0.001 84.02±48.24 33.03±7.78 6.302 0.002
华法林及香豆素类毒鼠药皆为香豆素类抗凝剂。香豆素类抗凝剂的作用机制为其抑制了维生素K 环氧化物还原酶，致凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ前体的谷氨酸不能羧基化形成有凝血活性的γ-羧基谷氨酸功能区，仅停留在前体阶段——维生素K 缺乏或拮抗剂-诱导蛋白Ⅱ（PIVKA-Ⅱ）［3］。而PIVKA-Ⅱ抗原性与相应凝血因子相同，但无凝血功能，相反有抗凝血作用，并能降低凝血酶诱导的血小板聚集反应。香豆素类的抗凝作用属剂量依赖型。过多的维生素K1可由另一种还原酶（DT-硫辛酰胺脱氢酶）转化为氢醌型维生素K1，而这种酶不受香豆素类抗凝剂影响。因此，足量维生素K1静脉给药是治疗香豆素类过量或中毒特效方法，另值得注意的是口服维生素K 需超剂量给药，效果较差，易出现凝血障碍反复［4］。
华法林半衰期为36～42 h，而华法林过量患者常有心脑血管基础病需要抗凝治疗。香豆素类抗凝血杀鼠剂抗凝作用可持续2～12个月，对人体有害［5］。故两者过量或中毒的治疗有明显差异。Gungorer［6］回顾性分析了783 例华法林过量患者，其中34.7%患者INR＜5.364，46.5% INR 为5～10，18.8% INR≥10，其中 INR≥5 为出血的独立危险因素，INR≥10 为死亡的独立危险因素。当华法林过量时，中度或严重出血可选用维生素K1解毒，但应注意到过量维生素K1会干扰需要抗凝的血栓性基础病的治疗，增加血管栓塞发生机会。我们根据华法林半衰期36～42 h，抗凝治疗起效需36 h，抗凝作用的峰值可持续72～96 h 的药代动力学特点，对该类患者的治疗方法是INR＞3.0～4.5无出血者，适当降低华法林剂量（5%～20%）或停服1 次，1～2 d 后复查，当INR 恢复到目标值后调整剂量重新开始治疗；
INR＞4.5 但 ＜10.0 无出血患者予暂停华法林，待INR＜3.0 后重新小剂量华法林开始治疗［7-9］。有出血表现患者同时给予维生素K1静脉滴注10 mg，输注新鲜冰冻血浆1次，1～2 d凝血功能恢复正常即停用维生素K1，INR＜3.0后重新小剂量华法林开始治疗，若出血严重，待病情稳定评估应用华法林治疗的必要性［9-10］。华法林给药受到许多基因变异的影响，携带这些变异的3 个主要基因是CYP2C9、VKORC1 和CYP4F2，通过检测相关基因可以更好指导华法林剂量调整［11-12］。
香豆素类抗凝血杀鼠剂如大隆、溴敌隆等抗凝作用远强于华法令称为超华法林作用，脂溶性高，分布容积大，在体内进行肠肝循环，导致其从人体排出极其缓慢，在体内半衰期长，是其长期凝血功能障碍的主要原因［13-14］。天然形式维生素K1发生中毒的可能性很小，维生素K1以任何途径给予极大剂量也不产生有害作用。对于超华法林中毒维生素 K 治疗何时终止，目前仍无确切指南［13］。Guo 等［12］对148 例长效抗凝血灭鼠剂（LAARs）进行分析，其中73 例为溴敌隆中毒，42 例为溴鼠灵中毒，两者中位LAARs 血浆浓度分别为520 μg/L 及340 μg/L，中毒原因为自杀（50/115）、误服（15/115）、原因不明（50/115），维生素K1中位治疗剂量为60 mg（10～400 mg），维生素 K1治疗最长时间为379 d。Feinstein 等［14］用高效液相色谱-质谱联用检测 32 例长效抗凝血灭鼠剂中毒患者LAARs血浆浓度，结果表明，静脉维生素K1治疗比口服维生素K 灭鼠剂血浆浓度下降更快，经治疗后，患者凝血功能虽然转为正常，但灭鼠剂血浆浓度仍高，建议通过检测LAARs 浓度来指导维生素K 治疗［15］。但大多数医院缺乏灭鼠剂血浆浓度检测条件。为避免凝血功能反复而出现致命性出血，本科经验是给予输注新鲜冰冻血浆或凝血酶原复合物，并静脉给予维生素K130～60 mg/d治疗，在凝血功能正常情况下维生素K1先减量至10 mg/d并逐渐延长维生素K1静脉滴注间隔时间至停用［16-17］。因这类患者存在超华法林作用，所以常需要1个月以上甚至1年的维生素K1维持治疗，维持治疗时间与误服抗凝血杀鼠剂剂量相关，有条件可以监测抗凝血杀鼠剂血药浓度指导维生素K1维持治疗时间［18］。
综上所述，香豆素类抗凝剂过量或中毒是成人获得性维生素K 依赖性凝血因子缺乏症的最常见病因。华法林、香豆素类鼠药都是香豆素类抗凝剂，用药过量或中毒，维生素K1治疗有效。因为2 种药物使用目的不同（华法林抗凝治疗血栓疾病而鼠药常是误服）及半衰期不同，故两者过量后的解毒方式不尽相同。
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