血液系统疾病患者嗜水气单胞菌感染5例并文献复习
时间：2023-06-16 10:20:04 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
胥艳玲， 毕 慧， 杨 旭， 夏 晴， 吕 梅， 和平安
嗜水气单胞菌（Aeromonas hydrophila）属弧菌科气单胞菌属，是一种革兰阴性、兼性厌氧的细菌，广泛分布于土壤、食品、水源和人类粪便中。嗜水气单胞菌是一种机会致病菌，能引起肠道内和肠道外感染，肠道内感染以急性胃肠炎多见，肠道外感染主要见于创伤性伤口感染，其他还有呼吸道感染、泌尿道感染等，罕见蜂窝织炎和坏死性筋膜炎[1]。嗜水气单胞菌肠道外感染常发生于有基础疾病的患者，肝硬化或恶性肿瘤患者感染引起的败血症比其他微生物引起的败血症死亡率更高[2]，病死率可达30%～70%[3]。本文就昆明医科大学第二附属医院2019年发生的1例急性淋巴细胞白血病合并嗜水气单胞菌感染导致坏死性筋膜炎死亡的病例，同时回顾本院2017—2021年近五年内发生的感染病例，并对国内外血液系统疾病合并嗜水气单胞菌肠道外感染相关文献进行复习，对该类患者的临床特征、治疗及预后总结，以提高临床医师对该类患者的诊治。
1.1 病例介绍
患者男，18岁，2018年1月诊断为Ph-急性B淋巴细胞白血病，2019年6月21日返院复查，门诊血常规示：白细胞（WBC）15.48×109/L，血红蛋白（Hb）141 g/L，血小板（PLT）33×109/L，原幼细胞61%。考虑急性淋巴细胞白血病复发，门诊以“急性淋巴细胞白血病”收住院。患者院外无发热、咳嗽、咯痰、腹痛、腹泻等不适。否认肝炎、结核病等传染病史。
患者于2019年7月2日开始VDCLD方案化疗，7月8日血常规：WBC 0.80×109/L，中性粒细胞（N ）0.35×109/L，Hb 114 g/L，PLT 30×109/L。患者WBC降低，考虑为化疗后骨髓抑制，暂未予特殊处理。7月9日出现反复发热，最高体温40.0℃，加用亚胺培南-西司他丁进行经验性抗感染治疗。查急性感染三项：降钙素原（PCT）0.27µg/L，白细胞介素6（IL-6）341.04 ng/L， 超敏C反应蛋白（hs-CRP）16.93 mg/L。7月10日早晨体温40.5℃，患者伴畏寒、寒战，无恶心、呕吐、腹痛、腹泻等症状，出现左臀部及右手背疼痛，无红肿，使用依托考昔、曲马多止痛。夜晚患者右手背出现红肿，加用替考拉宁、氟康唑治疗。血常规：WBC 0.15×109/L，N 0.02×109/L，Hb 114 g/L，PLT 7×109/L。急 性 感 染 指 标：PCT 15.56 µg/L， IL-6 1 382.00 ng/L。7月11日早晨体温38.5℃，患者左臀部及右手背疼痛有所好转，左膝关节处可见血泡、皮肤红肿，皮温高、疼痛明显。加用伏立康唑抗真菌治疗。胸部CT：双肺下叶感染。查血常规：WBC 0.08×109/L，N 0.00×109/L，Hb 90 g/L，PLT 8×109/L。急 性 感 染 三 项：PCT 58.47 µg/L， IL-6 6 824.20 ng/L，hs-CRP＞222.00 mg/L。7月12日患者左侧臀部、右手背疼痛，左膝关节、臀部可见9 cm×9 cm瘀斑(图1)，皮肤表面数个血泡，血泡内血性液体面积最大3 cm×3 cm，伴剧烈疼痛，对血泡进行穿刺培养。考虑血源性引起皮肤软组织感染，调整抗生素为利奈唑胺、两性霉素B脂质体联合亚胺培南-西司他丁抗感染。血常规：WBC 0.03×109/L，N 0.00×109/L，Hb 82 g/L，PLT 12×109/L。急性感染三项：PCT 68.56 µg/L， IL-6＞5 000.00 ng/L，hs-CRP＞222.00 mg/L。心肌损伤标志物：N端脑钠肽前体2 812.07 ng/L。7月12日09:30进行全院会诊，会诊后考虑血源性感染引起皮肤软组织感染，根据患者症状、体征及各科室会诊建议，修正诊断：①急性B淋巴细胞白血病高危组；
②败血症；
③感染中毒性休克；
④皮肤软组织感染；
⑤化疗后骨髓抑制。09:55患者血压下降，予去甲肾上腺素升压治疗，患者病情进行性恶化，后临床死亡。7月14日血培养及血泡液检出嗜水气单胞菌，药敏结果显示对阿米卡星、头孢他啶、头孢呋辛、头孢噻肟、左氧氟沙星、亚胺培南等均为敏感，四环素、氨苄西林、氨苄西林-舒巴坦、头孢唑林耐药。
图1 左膝关节和臀部皮肤瘀斑Figure 1 Skin ecchymosis of left knee and hip
1.2 纳入文献的筛选
使用计算机在PubMed、迈特思创、中国知网（CNKI）、万方数据库上检索从建库到2021年8月公开发表的国内外中英文文献。采用自由词与主题词相结合的检索方法，中文检索词包括“气单胞菌属”“嗜水气单胞菌”“白血病”“血液系统肿瘤”，英文检索词包括“Aeromonas”“Aeromonas hydrophila”“leukemia”“hematologic diseases”。排除重复发表、数据描述不完整或可信度差的文献。
1.3 统计学分析
采用SPSS 17.0软件进行数据分析，采用χ2检验对患者临床特点与死亡相关的危险因素进行分析，寻找患者感染的危险因素。P＜0.05为差异有统计学意义。
共纳入此次报道1例和近5年本院发生病例4例、文献报道病例14例，共19例血液系统疾病患者合并嗜水气单胞菌感染，临床表现、实验室检查及治疗见表1、表2。
表1 本院病例临床特点及治疗Table 1 Clinical features， treatment and outcomes of 5 cases of Aeromonas hydrophila infection in our hospital
表2 文献病例临床特点及治疗Table 2 Clinical features， treatment and outcomes of 14 cases of Aeromonas hydrophila infection reported in literature
表2 （续）Table 2（continued）
2.1 一般资料
2.1.1病例基本特征 19例感染者男女比例10∶9，年龄2.5～81岁；
血液病类型：急性淋巴细胞白血病7例，急性髓系白血病6例，骨髓增生异常综合征2例，套细胞淋巴瘤、嗜血细胞综合征、再生障碍性贫血、急性干细胞白血病各1例。感染发生的时间为5～10月份，17例患者无外伤、疫水接触史，另2例患者中1例有疫水接触史且皮肤有破损，1例患者被鱼刺划伤右手中指。临床症状：患者均有不同程度发热，最高体温38.3～40.7℃，部分病例还同时伴有胃肠道症状。皮肤软组织感染、骨髓炎会出现皮肤红斑、肿胀、甚至破溃，感染部位有剧烈疼痛。若发展为坏死性筋膜炎，患者起病急、进展快，表现为发热、寒战后不明原因的皮肤软组织和四肢疼痛，疼痛剧烈，甚至不能触摸，后逐渐出现皮肤红斑、肿胀，伴淤青、皮肤张力、皮温增高，并向其他部位扩散，严重者皮肤表面可见水泡，水泡内有血性液体。实验室检查：16例患者发生白细胞数减少症或粒细胞缺乏，6例患者除血液外，感染部位或尸检也检出嗜水气单胞菌，1例患者（病例11）合并大肠埃希菌混合感染。本院5例患者WBC、N呈进行性降低，感染时急性感染三项进行性升高，发展为坏死性筋膜炎患者还伴随心肌损伤标志物：肌酸激酶同工酶、肌红蛋白、肌钙蛋白不同程度增高，其中肌红蛋白增高最为明显。
2.1.2感染类型和预后 8例为血流感染，7例为下肢感染，4例为上肢感染，感染表现为坏死性软组织感染，蜂窝织炎、坏死性筋膜炎、骨髓炎。所有患者早期都使用抗生素进行经验性抗感染治疗，17例记录有嗜水气单胞菌药敏结果，12例成功进行早期抗生素覆盖治疗，但仍有7例死亡。大部分感染者对庆大霉素、四环素、氯霉素敏感性较高。除抗生素治疗外，本院5例患者及文献病例9、14使用粒细胞集落刺激因子升白细胞治疗。5例患者进行了手术清创引流，有3例患者好转，2例患者手术清创后仍然死亡。最终8例患者好转，11例患者死亡，死亡率57.9%（11/19）。
2.2 感染相关危险因素分析
将血培养或分泌物培养阳性30 d内的死亡认为是嗜水气单胞菌感染导致的死亡，以死亡作为患者感染的终点，对患者进行分组，使用χ2检验对患者临床特点与死亡相关的危险因素分析。结果显示持续粒细胞缺乏患者有更高的感染率（P＜0.05），对于存在持续粒细胞缺乏的患者，需要警惕不良预后。此外，手术治疗（P=0.60）、早期给予抗生素（P=1.00）、粒细胞集落刺激因子注射（P=1.00）并不能改善患者预后。见表3。
表3 感染相关危险因素分布及结果Table 3 Risk factors for infection-related deaths
嗜水气单胞菌是一种典型的人-畜-鱼共患病原菌，可引起人类肠道内和肠道外感染。血液系统疾病患者感染嗜水气单胞菌并不常见，本院近五年仅有5例血液系统疾病患者感染嗜水气单胞菌，国内外文献检索到病例报道共有14例[4，16]。所有患者临床表现均有发热，甚至高热，最高体温可达40.7℃，有患者同时还伴随恶心、呕吐、腹痛等胃肠道症状， 但缺乏临床特异性。急性白血病本身会引起患者发热，化疗后骨髓抑制导致粒细胞缺乏引起感染也会引起发热，给临床诊断及鉴别带来了极大的困难。相关回顾性研究表明，患者多在粒细胞缺乏后的3～5 d出现感染性发热[17]。化疗后患者骨髓抑制，免疫力低下，为嗜水气单胞菌的定植和随后感染创造了条件。有研究表明，嗜水气单胞菌可定植在血液系统恶性肿瘤患者肠道中，特别是中性粒细胞减少或骨髓移植患者中，粪便分离率达8%，且分离率明显高于医院住院其他人群[18]。临床却极少对血液病患者进行粪便嗜水气单胞菌筛查，或者在有胃肠道症状患者粪便中检出嗜水气单胞菌。如果患者在胃肠道症状后出现高热、寒战，同时伴随不明原因的皮肤组织或四肢剧烈疼痛，应警惕胃肠道嗜水气单胞菌移位引起内源性菌血症，细菌随血流播散在肌肉和软组织中引起蜂窝织炎、坏死性筋膜炎、骨髓炎等。
气单胞菌可以产生多种毒力因子。其中胞外蛋白酶可以促使该菌在患者体内繁育，释出的蛋白酶可直接作用于组织，致使组织溶解坏死，导致肢体坏死、渗液，发生坏疽、坏死性筋膜炎[19]。坏死性筋膜炎主要的治疗手段是早期彻底的清创，这是降低死亡率最重要的决定因素[20]。本院和文献病例共有7例发生了下肢感染，所有患者都进行了早期的经验性抗感染治疗，文献病例9为坏死性筋膜炎，经敏感抗生素治疗后病情无改善，患者因化疗导致粒细胞缺乏，同时使用了粒细胞集落刺激因子升WBC治疗，更换药敏试验敏感抗生素，联合外科手术进行4次清创后病情好转。本院2例好转患者也进行了粒细胞集落刺激因子输注，WBC逐渐升高，结合其他治疗后好转。虽然统计学分析结果显示粒细胞集落刺激因子输注效果差异无统计学意义，但由于本研究中样本量较少，且患者病情危重，考虑到患者注射后产生作用的时间，粒细胞集落刺激因子输注治疗效果值得进一步扩大样本量进行研究。临床面对此类患者除早期抗生素治疗外，提高患者免疫力及早期联合外科手术治疗也值得考虑。《热病：抗微生物治疗指南》中成人推荐首选多西环素或米诺环素+头孢他啶或头孢曲松，儿童推荐首选药物是多西环素，替代方案为左氧氟沙星或环丙沙星。本院患者在出现发热后经验性使用亚胺培南-西司他丁进行抗感染治疗，但效果并不理想，因此临床面对疑似感染者应根据流行病学结合临床表现及时、合理经验抗感染治疗，待病原学诊断及药敏试验结果明确后，根据患者的病情变化及时调整。
气单胞菌引起的肠道内感染多为自限性疾病，但随着肠道外感染逐渐增多，广谱抗生素的大量应用，以及淡水养殖业中抗菌药物广泛使用，气单胞菌耐药菌株逐渐增多。碳青霉烯类抗生素是白血病患者经验性抗感染治疗药物之一，有文献中提到碳青霉烯类抗生素的使用史与死亡率相关[21]。气单胞菌耐药机制复杂，产β内酰胺酶是其主要耐药机制，CphA酶是金属β内酰胺酶亚群的一员，可特异性水解碳青霉烯类抗生素[22]。CphA酶能特异性水解亚胺培南和美罗培南，使在气单胞菌的肉汤微量稀释法药敏结果中对该类药物判断为假敏感，而使用无效抗生素治疗延误病情[23]。本院5例患者及文献病例12、14早期都使用了碳青霉烯类抗生素进行经验性抗感染治疗，有5例患者死亡，这些患者都未进行嗜水气单胞菌耐药基因检测，因此不能排除由此导致抗生素治疗失败。文献中所有病例均在早期进行经验性抗生素治疗，12例患者进行了早期抗生素覆盖，但仍有7例死亡，死亡率极高。也提示应尽早进行病原体检测及药敏试验，在应用碳青霉烯类抗生素抗感染治疗时需结合药敏结果。
文献报道和本院患者在发热时都采集了血培养，并从中检出嗜水气单胞菌，从血培养检出与皮肤软组织症状发生顺序上看，大部分患者皮肤软组织症状同时或晚于血流感染时间，提示患者皮肤软组织感染由于嗜水气单胞菌血流感染继发引起，而非血流感染的来源。嗜水气单胞菌是一种嗜温性、运动性的气单胞菌，适合在温暖环境中生长，季节分布较明显，有显著的地域特征。热带及亚热带地区报道较多[24]， 本院及文献病例均发生于夏秋（5～10月份）温暖季节，提示免疫功能低下且有高危感染因素的患者，夏秋季节时应更加注意饮食清洁，避免皮肤破损，患者骨髓抑制期粒细胞缺乏期时，可对食物进行高压灭菌，减少与嗜水气单胞菌的接触机会。气单胞菌致病力与其毒力基因密切相关，不同种、不同标本来源气单胞菌毒力基因存在差异，在梁美春等[25]研究中，嗜水气单胞菌的毒力基因检出率高于同期的豚鼠气单胞菌；
毒力基因的检出率男性高于女性。不同科室临床医师面对嗜水气单胞菌感染导致的坏死性筋膜炎时，特别是有感染高危因素的免疫抑制男性患者，应密切观察患者病情，根据临床表现及患者病情变化个性化治疗，同时加强与检验科微生物室的沟通交流。
本研究为回顾性分析，存在一定的局限性，虽然尽量排除了数据不全的病例，但仍不可避免的会缺失一些信息；
此外，病例报道会偏向报道严重病例，这些都会导致本研究出现偏倚。由于病例数较少，部分危险因素表现出差异无统计学意义，需进一步扩大样本量进行分析，讨论其他危险因素的统计学意义。尽管如此，本研究仍然反映了血液系统疾病高危患者感染嗜水气单胞菌起病凶猛，多为恶性传染病，具有很高的病死率，伴皮肤软组织感染预后极差，临床表现多不典型，常发生在患者粒细胞缺乏期，持续粒细胞减少患者预后差， 临床应给予足够的重视。
