铁死亡在心肌缺血再灌注损伤中的研究进展
时间：2023-06-02 13:00:22 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
林万鹏 杨骄霞 郑丽婷 冯 莉 游紫阳
(1. 牡丹江医学院 研究生处， 黑龙江 牡丹江 157011；
2. 牡丹江医学院 附属红旗医院 心血管内科， 黑龙江 牡丹江 157011)
及时恢复心肌灌注可有效提高急性心肌梗死患者生存率，溶栓或经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention, PCI)是临床上开通罪犯血管的有效治疗手段，但随之带来的心肌缺血再灌注损伤(myocardial ischemia-reperfusion injury, MIRI)严重影响了血运重建的临床获益。针对MIRI的防治，目前临床上尚无行之有效的治疗手段。2012年Dixon[1]首次提出了铁死亡的概念，其以铁超载和脂质过氧化为特征，氧化物在细胞膜的积累最终导致细胞损伤或死亡。Shan等[2]构建了心肌缺血再灌注损伤大鼠模型，观察到心肌细胞发生了铁死亡，并使用花青素-3-葡萄糖苷降低细胞氧化应激水平和Fe2+含量，有效减小了心肌梗死面积，明确了铁死亡在MIRI中的作用。本文就铁死亡与MIRI之间的最新研究进展进行综述，探讨铁死亡在MIRI调控中的重要作用。
铁是人体必须微量元素，正常含量的铁对维持心脏功能至关重要，但有研究发现，线粒体中过量的铁会导致细胞发生脂质过氧化反应，影响细胞膜的结构和功能，直接诱发铁死亡[3]。铁死亡受亲脂性抗氧化剂和铁螯合剂抑制而不受细胞凋亡或坏死性凋亡抑制剂的影响，说明铁死亡是区别于细胞凋亡和坏死的一种新型细胞死亡模式[4]。活性氧(reactive oxygen species, ROS)产生是铁死亡的关键环节，铁死亡是铁依赖性、过氧化驱动和非凋亡形式的细胞死亡。
2.1 铁代谢
铁稳态是由铁的摄取、转移、储存和消耗等来维持的。二价金属转运蛋白-1是转运铁的关键蛋白，其能将细胞外Fe3+通过转铁蛋白受体1转入细胞后形成内体，细胞色素b还原酶1将不溶性Fe3+转化为可吸收性Fe2+，Fe2+从内体转运至细胞质的不稳定铁池中[5]。额外的铁可储存在铁蛋白中或通过铁转运蛋白输出至骨髓或其他组织。若血浆中的转铁蛋白减少，则铁将与白蛋白和阴离子结合形成非转铁蛋白结合铁，被组织细胞吸收，导致铁超载。铁超载会诱发多不饱和脂肪酸发生氧化反应，导致细胞死亡[6]。
2.2 脂质代谢
脂质过氧化反应是指脂质在自由基或脂质过氧化酶的作用下失去氢原子，生成脂质氢过氧化物、丙二醛和4-羟基壬烯醛等物质，其产物中的磷脂氢过氧化物(phosphol lipid hydroperoxide, PLOOH)被认为是铁死亡的执行者[7]。多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids, PUFA)是细胞膜磷脂的主要成分，作为PLOOH的前体物质之一，PUFA能够形成脂质ROS，而ROS是铁死亡的主要特征。PUFA是铁死亡过程中最容易发生过氧化的脂质，脂质过氧化能改变PUFA的分子构型，破坏细胞膜的流动性和稳定性，导致细胞发生铁死亡[8]。干预PUFA合成和分解的关键酶，能够调控细胞对铁死亡的敏感性。
2.3 谷胱甘肽代谢
谷胱甘肽(glutathione, GSH)和谷胱甘肽过氧化酶4(glutathione peroxidase 4, GPX4)是细胞内的抗氧化剂，其主要作用是清除过多的脂质自由基，使细胞免受氧化损伤。GSH为GPX4降解脂质过氧化物提供电子，GPX4可防止脂质ROS积累，从而保护细胞免受铁死亡[9]。铁死亡激活剂RSL3能直接抑制GPX4活性，通过硒代半胱氨酸途径引起细胞内脂质过氧化物的积累，导致细胞死亡。FINO2是最近发现的新型铁死亡激活剂，FINO2可在氧化PUFA的同时抑制GPX4，是干预铁死亡的新靶点[10]。有研究指出，Liproxstatin-1(铁死亡抑制剂)能够减少线粒体ROS的产生，从而保护线粒体结构完整，拮抗再灌注引起的抗氧化剂GPX4减少，恢复GPX4水平，从而减轻MIRI[11]。可见，GPX-4的间接或直接失活是铁死亡的典型诱导机制。
心肌细胞非正常死亡主要由缺血损伤和再灌注损伤两方面构成。动物实验发现，在再灌注开始30 min后静脉输注抗氧化剂，可将心肌梗死面积减少50%[12]。这提示再灌注损伤可能比缺血性心肌损伤更易造成心肌细胞死亡。目前，铁死亡在MIRI中的作用主要集中在铁超载、自噬性铁死亡、脂质ROS和内质网应激等方面。
3.1 铁超载与心肌缺血再灌注损伤
铁超载与MIRI密切相关。生理条件下，大部分铁与转铁蛋白或铁蛋白紧密结合。在缺血期间，大量铁从铁蛋白中释放出来，导致铁超载[13]。抑制铁超载可减轻MIRI，去铁胺(一种铁螯合剂)能与血浆或组织中的铁离子结合从而降低体内铁含量。临床实验发现，对冠状动脉旁路移植术的患者输注去铁胺，可有效控制铁超载，减轻MIRI[14]。
诱导铁超载可触发MIRI。HFE基因敲除的小鼠心脏铁、ROS含量更高，从而更容易出现再灌注损伤和心肌细胞凋亡[15]。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)能够提高铁转运蛋白在细胞中的表达，降低细胞内铁含量以保护心脏免受再灌注损伤的影响。在mTOR高表达的转基因小鼠中观察到，再灌注后心肌细胞ROS的产生明显减少，即mTOR能通过调控铁超载抑制心肌细胞的铁死亡，mTOR是预防MIRI的新靶点[16]。
3.2 自噬性铁死亡与心肌缺血再灌注损伤
自噬主要用来描述溶酶体去除和降解功能障碍的细胞器或蛋白质。铁死亡与自噬存在共同的基因及信号传导通路，这表明自噬与铁死亡密切相关。在MIRI过程中，适度自噬对心肌细胞的存活具有保护意义，但过度自噬可能会加速缺血性心脏病的发展，并且会导致细胞内氧化应激水平升高，从而发生自噬性铁死亡。
心肌缺血期间自噬对心肌细胞具有保护作用。首先自噬可以通过自噬溶酶体途径提供能量来源以增加ATP的产生来补偿细胞能量损失；
其次自噬可去除过多的受损蛋白质，这对细胞来说具有一定的保护作用；
最后，自噬可减少ROS含量并去除受损的细胞器，从而阻止这些细胞器释放细胞色素c等促凋亡因子[17]。而在再灌注期间，ROS的积累会抑制Atg4的半胱氨酸蛋白酶活性，导致LC3脂化和自噬，并且增加Beclin1表达。在缺血早期Beclin1的激活是启动自噬所必需的，但在再灌注阶段Beclin1持续活动会导致分解代谢过度和细胞死亡[18]。此外，再灌注期间自噬体清除障碍与心肌细胞死亡有关。下调ELAV样蛋白1(recombinant ELAV like protein 1，ELAVL1)可减少铁死亡并改善再灌注损伤，抑制ELAVL1也可抑制自噬，自噬的激活能逆转ELAVL1敲除对铁死亡和MIRI的保护作用[19]。这表明ELAVL1敲除后可能通过抑制自噬来拮抗铁死亡并改善MIRI。自噬是铁死亡的诱因之一，自噬在很大程度上参与并促成MIRI[20]。
3.3 脂质ROS与心肌缺血再灌注损伤
铁死亡已被确定与MIRI发病机制中的氧化应激密切相关，ROS过量是导致细胞发生氧化应激的原因。线粒体的主要功能是为脂质ROS生成提供三羧酸循环和电子传递。在缺血期间，线粒体结构改变和功能障碍会产生过量的ROS，再灌注也会破坏ROS的清除机制，使细胞无法清除过量的ROS。ROS会破坏细胞膜的屏障功能进而导致细胞死亡[21]。抑制ROS水平可减轻MIRI，急性心肌梗死患者在接受再灌注前立即给予ROS清除剂，可显著减少梗死面积和再灌注损伤。类胡萝卜素具有抗氧化、抗炎和抗增殖的特性，可通过抑制ROS产生、降低内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)表达来减轻MIRI[22]。
抗氧化剂可保护组织免受氧化应激损伤，并在心肌再灌注后产生心脏保护作用。酰基辅酶A合成酶长链家族成员4(acyl coenzyme A synthetase long chain member 4，ACSL4)是脂质过氧化的核心因素。在缺血再灌注动物模型中观察到ACSL4蛋白表达增加，应用黄芩苷可通过抑制ACSL4控制的铁死亡来减轻MIRI[23]。ROS还参与再灌注后的炎症反应，刺激白细胞聚集，后者可释放更多的ROS。氧化与抗氧化系统失衡是导致细胞发生铁死亡的直接原因，通过干预ROS的产生及作用过程，可减少MIRI。
3.4 内质网应激与心肌缺血再灌注损伤
内质网应激是指在低氧、钙稳态失衡、氧化应激和炎症等因素刺激下，内质网(endoplasmic reticulum, ER)中未折叠或错误折叠的蛋白质过度积累，导致内质网应激反应[24]。内质网应激具有保护作用，但持续应激会引起细胞死亡。再灌注期间，钠、钙通道功能因缺血缺氧而受损，ER应激使得肌浆网向细胞中释放过多的钙离子。这会导致线粒体钙超载和ROS产生升高，通过级联放大反应激活下游caspase蛋白，从而启动MIRI过程。再灌注期间应用ER应激抑制剂牛磺熊去氧胆酸后，葡萄糖调节蛋白78(ER稳态标志物)表达显著降低，这说明抑制ER应激可减轻MIRI[25]。
ER应激不但能启动细胞凋亡、自噬，而且能引起铁死亡。研究表明，ER应激诱导剂能通过自噬过程促进ROS产生，并诱导脂质过氧化反应，导致细胞发生铁死亡[26]。反之，铁死亡也可以通过抑制System Xc介导的细胞外胱氨酸与细胞内谷氨酸的交换来诱发ER应激反应[27]。ER应激反应构建起了铁死亡和其他类型的细胞死亡之间的桥梁。综上，铁死亡与ER应激相互促进、相互诱导，故铁死亡诱导的ER应激是MIRI的重要凋亡机制。
已有大量研究发现铁死亡在MIRI中起到关键作用，铁超载、自噬性铁死亡、ROS产生、内质网应激等多途径参与MIRI过程。靶向铁死亡治疗可减轻MIRI，但相关研究多集中在动物和细胞水平，如何将动物基础实验转化为临床效益，仍需进一步探索。
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