放疗对局部晚期头颈部鳞状细胞癌患者免疫功能指标及肿瘤标志物的影响
时间：2023-06-02 08:50:21 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
张凯，刘培培，饶石磊，王琦，华松，齐书然，杨峥#，王旸
南阳市中心医院1放疗科，2呼吸科，河南 南阳 473000
头颈部鳞状细胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）是一种显微镜下可见的鳞状细胞分化的恶性肿瘤，源自口腔、口咽部、喉部、下咽部、鼻腔、鼻窦及鼻咽，该病多发于男性，发病率居全球第6位，主要死因是局部晚期病变及病灶复发[1]。目前该病多采用手术治疗，但对局部晚期患者而言，难以满足手术指征，无法进行手术治疗，一般采取非手术治疗[2-3]。临床上常采用紫杉醇联合铂类药物进行化疗，可获得一定效果。除化疗外，放疗是HNSCC治疗的重要手段，主要是通过放射线的电离辐射直接或间接导致肿瘤细胞损伤。放疗的疗效取决于放射敏感性，不同组织器官以及不同肿瘤组织经射线照射后反应程度不同[4]。采用放疗杀伤肿瘤细胞的同时对正常组织及细胞也具有一定的杀伤力。研究显示，肿瘤的发生、发展和扩散过程与T淋巴细胞的变化有较强相关性，且血清肿瘤标志物水平可为肿瘤的诊断、疗效评价及预后评估提供参考[5-6]。因此，本研究探讨放疗对局部晚期HNSCC患者免疫功能指标及肿瘤标志物的影响，现报道如下。
1.1 一般资料
收集2018年6月至2020年6月于南阳市中心医院放疗科就诊的局部晚期HNSCC患者的病历资料。纳入标准：①经病理检查确诊为晚期HNSCC；
②治疗前进行完善的全身评估；
③有完整的病史及头颈部影像学检查资料；
④不伴随其他部位原发恶性肿瘤；
⑤近3个月未接受过放化疗等治疗。排除标准：①临床资料不完整；
②非第一原发肿瘤；
③脏器功能不全。根据纳入、排除标准，共纳入92例局部晚期HNSCC患者，按治疗方式不同分为联合组和化疗组，每组46例，联合组患者采取放疗联合化疗，化疗组患者采取单纯化疗。两组患者各临床特征比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准通过，所有患者均知情同意并签署知情同意书。
表1 两组患者的临床特征
1.2 治疗方法
化疗组患者采取单纯化疗，紫杉醇135 mg/m2，分别于治疗第1天与第8天静脉滴注；
顺铂75 mg/m2，连续3天静脉滴注。联合组在化疗组的基础上采取同步放疗，用模拟机进行定位，利用专用头枕及面膜固定位置，使用个体化铅挡板保护，放疗均采用6 MV-X加速器调强放疗，常规分割每次2 Gy，每周5次，照射总剂量均为60 Gy。3周为1个疗程，2个疗程结束后进行疗效评价。
1.3 观察指标
1.3.1 免疫功能指标 应用流式细胞分析仪检测T淋巴细胞亚群（CD8+、CD4+、CD3+）水平并计算CD4+/CD8+，所有操作均按照试剂盒要求进行。
1.3.2 肿瘤标志物 分别于治疗前及治疗后4周采集患者晨起空腹静脉血约5 ml，3000 r/min离心15 min后，分离上清液留存待检。应用酶联免疫吸附测定（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）检测胸苷激酶1（thymidine kinase 1，TK1）水平；
采用微粒子化学免疫分析仪及配套试剂检测细胞角质蛋白19片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）和鳞状细胞癌相关抗原（squamous cancinoma-associated antigen，SCC-Ag）水平。TK1、CYFRA21-1、SCC-Ag正常值分别为0～2 pmol/L、0～4 ng/ml、0～1.5 ng/ml，当TK1、CYFRA21-1、SCC-Ag分别超过 2 pmol/L、4 ng/ml、1.5 ng/ml时为阳性。所有操作步骤均严格按照试剂盒说明书执行。
1.3.3 不良反应 治疗结束后随访至少12个月，观察对比两组患者恶心呕吐、皮肤反应、白细胞减少、血红蛋白降低、血小板减少、吞咽疼痛、口腔黏膜炎及肝功能异常等不良反应的发生情况。
1.3.4 生存情况 自患者确诊之日起，通过门诊复查、住院资料查询及电话方式进行随访，随访时间从治疗结束后开始，至患者病死或末次随访时间，末次随访时间为2021年7月，对比两组患者生存情况。
1.4 疗效评价
根据实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）[7]进行疗效评价。①完全缓解（CR）：治疗结束后HNSCC病灶完全消失，维持时间超过1个月；
②部分缓解（PR）：HNSCC病灶缩小至原来的30%及以上，维持时间超过1个月；
③稳定（SD）：病灶有所减小，但未达到PR水平，或病灶增大≤20%，维持时间超过1个月；
④进展（PD）：病灶无减小，病灶增大＞20%或出现新的病灶。客观缓解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例数/总例数×100%。
1.5 统计学分析
采用SPSS 19.0统计软件处理数据，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；
计数资料以例数及率（%）表示，组间比较采用χ2检验；
采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，组间比较采用Log-rank检验；
以P＜0.05为差异有统计学意义。
2.1 临床疗效的比较
联合组患者ORR为82.61%（38/46），高于化疗组的60.87%（28/46），差异有统计学意义（χ2=5.361，P＜0.05）。（表2）
表2 两组患者的临床疗效[n（%）]*
2.2 免疫功能指标的比较
治疗前，两组患者 CD3+、CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者CD3+、CD4+水平及 CD4+/CD8+均较治疗前降低，CD8+水平均较治疗前升高，且联合组患者CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+均低于化疗组，CD8+水平高于化疗组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表3）
表3 治疗前后两组患者免疫功能指标的比较
2.3 肿瘤标志物水平的比较
治疗前，两组患者TK1、CYFRA21-1及SCC-Ag水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；
治疗后，两组患者TK1、CYFRA21-1及SCC-Ag水平均低于治疗前，且联合组患者TK1、CYFRA21-1及SCC-Ag水平均低于化疗组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表4）
表4 治疗前后两组患者肿瘤标志物水平的比较
2.4 不良反应发生情况的比较
两组患者恶心呕吐、皮肤反应、白细胞减少、血红蛋白降低、血小板减少、吞咽疼痛及肝功能异常发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；
联合组患者口腔黏膜炎发生率明显高于化疗组，差异有统计学意义（P＜0.01）。（表5）
表5 两组患者不良反应发生情况的比较
2.5 生存情况的比较
联合组患者的总生存率为78.26%，高于化疗组患者的52.17%，差异有统计学意义（χ2=7.112，P＜0.05）。（图1）
图1 联合组（n=46）与化疗组（n=46）患者的生存曲线
HNSCC是一种发病率和病死率均较高的恶性肿瘤，因其特殊的临床特征，采取合理有效的治疗方法对延长患者生存期、提高生活质量尤为关键[8-9]。对于晚期HNSCC患者，主要采用化疗、放疗等治疗手段。化疗通过化学药物阻止肿瘤细胞增殖、浸润、转移，直至杀死肿瘤细胞，是一种全身性治疗手段，可用于转移性肿瘤的治疗，但几乎所有化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时，也会使正常细胞有所损伤。放疗是一种通过射线直接在细胞内形成较高活性的自由基，直接或间接导致各种靶分子DNA损伤的治疗方法，随着现代精确放疗技术的发展，放疗效果获得了提升，甚至在部分肿瘤治疗中，放疗可以获得与根治性手术一样的效果，且能保留患者组织和器官的功能与完整性，提高患者生活质量[10-11]。重视放疗在肿瘤患者中的作用，不仅可以提高临床疗效，还具有良好的卫生经济效益。
本研究在化疗基础上联合放疗对局部晚期HNSCC患者进行治疗，观察其效果。结果显示，联合组患者ORR、生存率均高于化疗组，联合组患者的生存率为78.26%，高于化疗组患者的52.17%，表明放疗联合化疗对HNSCC的治疗效果更理想，可延长患者生存期。本研究化疗药物中的紫杉醇是一种新型抗微管药物，可有效阻碍肿瘤细胞分裂；
顺铂是一种广谱抗肿瘤药物，可与DNA结合破坏其功能，抑制细胞有丝分裂[12]。化疗药物可抑制肿瘤细胞受到损伤后的自我修复，抑制其增殖。放疗通过射线破坏肿瘤细胞的结构，从而抑制肿瘤细胞增殖。同步放化疗与单纯化疗相比，提高了无法进行手术治疗的晚期HNSCC患者的临床疗效和生存期，改善了预后。二者作用机理不同，发挥协同作用，抗肿瘤作用增强，进而提高疾病缓解率和疾病控制率，使得患者生存期得以延长。
T淋巴细胞在肿瘤免疫过程中发挥着中心调控作用，CD4+可协助体液免疫和细胞免疫应答，而CD8+可抑制体液免疫和细胞免疫应答，二者相互制约，对维持免疫平衡和细胞免疫反应起着重要作用[13]。放疗与化疗不可避免地对机体免疫功能产生较大损伤，相关研究表明，肿瘤患者治疗前免疫功能较低，放疗后可加重免疫损伤[14]。本研究结果显示，治疗后，两组患者CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+均降低，CD8+水平均升高，且联合组患者CD3+、CD4+水平及 CD4+/CD8+均低于化疗组，CD8+水平高于化疗组，表明放疗联合化疗可损害机体免疫功能，导致免疫系统紊乱，这一结果提示患者放化疗过程中应当增加免疫功能药物使用，适当延长放化疗间隔时间。TK1、CYFRA21-1和SCCAg均与肿瘤细胞增殖及生长密切相关，常用于评估肿瘤细胞增殖。健康人体内几乎检测不出TK1，一旦发生癌变，肿瘤细胞将产生大量的TK1，其活性和含量显著升高[15-16]。CYFRA21-1是一种酸性细胞蛋白，主要位于肿瘤细胞的细胞质内，当癌变细胞坏死脱落时，CK19以溶解片段的形式释放大量的CYFRA21-1于血液中，使其含量异常升高[17]。SCC-Ag可参与鳞状上皮层分化和肿瘤生长，抑制细胞凋亡[18]。本研究中，治疗后，两组患者TK1、CYFRA21-1及SCC-Ag水平均降低，且联合组患者TK1、CYFRA21-1及SCC-Ag水平均低于化疗组，表明放疗联合化疗可降低HNSCC患者血清TK1、CYFRA21-1及SCC-Ag水平，提高疾病治疗效果。本研究结果还显示，两组患者恶心呕吐、皮肤反应、白细胞减少、血红蛋白降低、血小板减少、吞咽疼痛及肝功能异常发生率差异不显著；
联合组患者口腔黏膜炎发生率明显高于化疗组，但对于口腔黏膜炎患者，对症治疗后可于7天内明显改善。表明放疗联合化疗治疗HNSCC的不良反应可耐受。
综上所述，放疗对局部晚期HNSCC有一定的疗效，可降低血清中肿瘤标志物水平，延长患者生存期，且不良反应可耐受。
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