桂枝加芍药汤联合西药治疗嗜酸性粒细胞性胃肠炎一例并文献复习
时间：2023-05-31 20:10:21 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
李 莉 曹海军
嗜酸性粒细胞性胃肠炎（eosinophilic gastroenteritis，EGE）是一种罕见的消化道疾病，以胃肠道内嗜酸性粒细胞弥漫或局部浸润为特征[1-2]。本病可发生于各个年龄段，多数为儿童至50 岁以下的成人[3]，好发于具有潜在过敏性疾病的人群中[4]。由于患者年龄、嗜酸性粒细胞浸润的位置及深度不同，临床症状、内镜特征表现各异且缺乏特异性，易被误诊误治[5]。本文回顾分析1 例笔者在浙江省中医院学习时诊治的累及胃和结肠的EGE，发挥中西医结合优势，应用经方桂枝加芍药汤联合西药抗组胺剂盐酸西替利嗪治疗，疗效显著，同时学习并总结EGE 管理的相关进展。现报道如下。
患者女，22 岁，因“间断性腹痛16 d”于2022 年2 月22 日收治浙江省中医院消化内科。患者16 d 前接触宠物狗后，开始出现腹部疼痛，以脐下胀痛为主，呈阵发性，大便次数增多，日解黄色稀便3～4 次，右下肢内侧可见淡红色皮疹，无寒战发热，当地社区医院考虑急性胃肠炎，予护胃、抗感染、激素外用等对症处理后皮疹消退，余症状无明显缓解。后患者多次间断出现腹痛腹胀，每次持续1～3 min 自行缓解，严重时伴恶心呕吐胃内容物，胃纳欠佳，大便溏泄，无畏寒发热等，曾先后多次至浙江省中医院急诊就诊，查血常规示白细胞计数11.9×109/L，中性粒细胞48.9%，嗜酸性粒细胞绝对数2.81×109/L，嗜酸性粒细胞23.6%，超敏C 反应蛋白0.2 mg/L，予解痉止痛、抗感染及调节肠道菌群失调等对症治疗，未见明显好转，遂收住入消化内科。既往有芒果、海鲜过敏史，发病前无特殊食物摄入史。发病来体质量减轻约2 kg。入院体格检查：体温37.2 ℃，脉搏86 次/分，呼吸17次/分，血压120/77 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。神志清，心肺查体无殊，腹部平坦，中上腹及脐周压痛，无反跳痛，肝脾未触及，移动性浊音阴性，肠鸣音4 次/分，双下肢无浮肿，舌质淡，苔薄白，脉细弱。
入院实验室检查：血常规示白细胞计数15.7×109/L，中性粒细胞40.3%，嗜酸性粒细胞37.7%，嗜酸性粒细胞绝对数3.82×109/L，血红蛋白101 g/L，血小板计数389×109/L，超敏C 反应蛋白＜0.06 mg/L；
血生化类：白蛋白38.2 g/L，余指标未见明显异常；
贫血项5项示铁蛋白7.4 μg/L，血清铁2.6 μmol/L；
大便常规：隐血+，大便找寄生虫虫卵未见；
血沉：11.0 mm/1 h；
网织红细胞测定、肿瘤指标无异常；
免疫球蛋白E（IgE）：318.50 IU/mL；
免疫球蛋白5 项、抗核抗体全套、过敏原筛查均阴性；
心电图无殊；
全腹CT 示中下腹部分小肠肠管壁略增厚，肠系膜根部散在小淋巴结；
完善小肠CT 示中上腹部分小肠积气积液，肠系膜根部散在小淋巴结，盆腔少量积液；
电子胃镜检查见胃窦、胃体部分黏膜充血水肿；
病理诊断：“胃窦”中度慢性浅表性胃炎（活动性）伴淋巴滤泡形成，“胃体”中度慢性浅表性胃炎（活动性）伴嗜酸粒细胞浸润（分布不均，密集处＞30 个/HPF），“十二指肠降部”黏膜中度慢性炎，幽门螺杆菌（+）（见图1）；
肠镜下见盲肠、乙状结肠段部分黏膜充血红斑，余肠段无明显异常，病理诊断：（1）回肠末端：黏膜中度慢性炎伴散在嗜酸性粒细胞浸润（最多处约50 个/HPF）；
（2）盲肠：小块肠黏膜伴中等量慢性炎细胞浸润及淋巴滤泡增生，伴散在嗜酸性粒细胞浸润（最多处约30 个/HPF）；
（3）乙状结肠：黏膜中度慢性炎伴淋巴滤泡形成，伴散在嗜酸性粒细胞浸润（最多处约20 个/HPF）。免疫组化染色结果：（1）（2）（3）：CMV（-）、Ki-67（干细胞+）。原位杂交（2）：EBER（-），见图2。
图1 胃镜检查及病理图片（HE 染色100×）
图2 肠镜检查及病理图片（HE 染色200×）
中医诊断为腹痛，太阴脾虚证，方用桂枝加芍药汤。拟方：桂枝9 g，芍药18 g，炙甘草6 g，生姜9 g，大枣12 枚，共3 剂，1 剂/d，水煎服，2 次/d。结合病史、查体及胃肠镜检查、病理活检，西医诊断为EGE。予限制海鲜类等饮食，口服盐酸西替利嗪片10 mg，1次/d，补液维持水电解质平衡等对症治疗，3 d 后患者腹痛腹胀明显好转，复查嗜酸性粒细胞计数接近正常，予停药出院。
按：纵观医案，患者症见腹痛，时发时止，纳呆食少，大便溏泄，舌质淡，苔薄白，脉细弱。临证中首辨六经，再辨八纲，本案当属于《伤寒论》“太阴脾阴虚腹痛”。原文第279 条曰：“本太阳病，医反下之，因而腹满时痛者，属太阴也，桂枝加芍药汤主之。”患者太阴本经自病，脾经受邪，脾主大腹，络脾属胃，太阴脾为病，运化水谷精微不足，气血生化乏源，不能濡养脏腑经络，经脉气血失和，营气不和则脏腑气机阻滞，脾气不畅而腹满、纳呆食少，营血不利，则脾络挛急，见腹痛时发时止，脾阴虚，脾气下陷，故便溏。治宜滋补脾阴，调和气血，缓急止痛，方用桂枝加芍药汤。该方是桂枝汤倍芍药至6 两而成。方中桂枝汤作为仲景群方之冠，解肌调和营卫，补虚平衡阴阳。《神农本草经》中记载：“芍药苦平，治邪气腹痛，除血痹，破坚积，寒热疝瘕，止痛，利小便，益气。”可见芍药入营血，养血滋脾阴，破阴结，和血络，伍甘草酸甘化阴，缓急止痛，合甘温之大枣益脾生血。配伍温药桂枝、生姜，使太阴脾土得阳则运，脾络畅通，中气轮转，纳化如常，气血充盛，阴阳平和，诸症自止。脾喜燥恶湿，脾阴贵在畅达布散，故全方用药甘淡，缓中补虚，补而不腻，助以温散，条达气机。药后患者腹痛渐缓，胃纳转馨，便溏好转，续予3 剂带药出院。二诊腹痛大减，效不更方，继续服用5 剂巩固治疗。三诊药尽病愈，随诊至今腹痛未再发。
依据嗜酸性粒细胞的浸润深度，Klein 等[6]将该病分为黏膜型、肌层型和浆膜型三种发病模式。黏膜型是临床最常见的亚型，常与其他亚型合并，累及黏膜层与黏膜下层，主要表现为腹痛、腹泻、恶心、呕吐、消化不良、吸收不良或蛋白质丢失性肠病等；
肌层型少见，在3%～70%的EGE 病例中被诊断，可引起消化道狭窄和梗阻等症状；
浆膜型罕见，约12%～40%的EGE 病例以浆膜层浸润为主，可出现嗜酸性腹水、腹膜炎及穿孔等[7]。本例患者以间断性腹痛为主要临床表现，外周血嗜酸性粒细胞计数升高，IgE阳性，白蛋白、血红蛋白降低，白光胃镜下见部分胃黏膜充血水肿，肠镜示部分肠段黏膜充血发红，活检病理均可见嗜酸性粒细胞浸润。诊断符合EGE 标准，提示为黏膜型EGE，进而导致低白蛋白血症、贫血和体质量减轻。该病的发病机制尚不完全明确，超敏反应起主要作用，遗传、环境因素和免疫介导等因素也参与其中[8]。患者既往有食物过敏史，发病前接触过特定的过敏原宠物狗，多次大便找寄生虫虫卵均阴性，提示本病为过敏原引起的变态反应性疾病，可能是结合IgE 和非IgE 以及延迟的Th2 介导的炎症反应[2]，最终损伤消化道黏膜。糖皮质激素是治疗本病的主要药物，但停药后复发率较高，且长期口服不良反应大。白三烯受体拮抗剂[9]、肥大细胞膜稳定剂、抗组胺剂等药物被证实安全有效，免疫抑制剂、抗细胞因子疗法、靶向生物疗法[10-11]尚在不断的研究中。本例患者拒绝使用糖皮质激素，选用抗组胺药物盐酸西替利嗪联合经方桂枝加芍药汤替代激素治疗，中西医结合，并指导饮食疗法[12]，避免接触过敏原，腹痛明显好转，出院后继续中药原方巩固治疗，门诊复查血嗜酸性粒细胞计数正常，电话随访至今无复发。
目前EGE 的诊断尚缺乏特异性的血清学生物标志物，外周血嗜酸性粒细胞计数并不能作为评估疾病活动性的可靠观察指标[13]，可用于临床评估疾病复发可能[14]。该病多数预后良好，可有反复发作，但极少恶变。
本例患者给我们的启示是：临床上以外周血嗜酸性粒细胞计数异常升高伴随腹痛的患者，对症治疗效果欠佳时，排除嗜酸性粒细胞浸润的其他病因，应高度怀疑嗜酸性胃肠道疾病可能，重视消化道内镜检查，多部位、多点获取病理标本，包括从外观正常的胃肠道黏膜中获取活检样本[15]，重视鉴别诊断[16]，必要时可结合骨髓穿刺、小肠镜、胶囊内镜、放射学等检查来明确诊断，评估潜在的并发症，及时有效规范治疗，灵活应用中西医结合治疗，避免病情发展累及浆膜层，延误病情，甚至死亡。中医对该病的认识及治疗经验尚较少，但只要掌握辨证论治的原则，谨守病机，可取得较好的临床疗效。桂枝加芍药汤本治太阳病误下后损伤太阴脾络，引起以太阴病为主的腹满痛之证，但后世多有发挥，扩大了本方的临床应用，用于内、外、妇、骨科等寒痛证的治疗。该方主要基于桂枝汤的调和营卫，温中补虚功效，倍芍药滋养脾阴，补肝脾血脉，故有缓急止痛补脾之效。临证中桂枝加芍药汤证若治疗不及时，继续演变可发展成为中焦虚寒，气血不足的小建中汤证，出现“腹中急痛”。临床应用要着眼于营卫不和，太阴脾阴不足之病机，辨证要点可抓住体质虚弱、腹满痛等症。
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