冠状动脉药物洗脱支架植入术后限期行非心脏手术围手术期抗血小板治疗研究进展
时间：2023-05-31 18:50:34 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
美合日阿依·约麦尔 孟丹心 李益民 黄进
(1.南京医科大学附属脑科医院，江苏 南京 210029；
2.南京医科大学附属逸夫医院心血管内科，江苏 南京 211166；
3.南京医科大学附属脑科医院心内科，江苏 南京 210029)
经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention， PCI)是指经导管通过各种方法扩张狭窄的冠状动脉，从而达到解除狭窄和改善心肌血供的治疗方法。目前，药物洗脱支架(drug-eluting stent， DES)的植入广泛应用于临床。PCI后进行一定时间的双重抗血小板治疗(dual antiplatelet therapy， DAPT)是预防支架内血栓形成并减少缺血事件的关键。中国的PCI技术发展迅猛，每年PCI例数已接近100万，接受DAPT的患者数量也随之快速增长[1]。有研究结果显示：约3.5%的患者需在PCI后的前6个月行非心脏手术[2]，12个月内行非心脏手术的患者占比为5%～10%[3]。患者服用抗血小板药是围手术期发生出血事件的重要因素，若停用则可使血栓栓塞事件的风险增加。因此，临床上如何更好地选择治疗策略至关重要。然而国内外指南在患者接受手术的最佳时机以及围手术期抗血小板治疗方案的选用上存在差异[4-6]。现拟重点针对冠状动脉支架植入术后单纯抗血小板治疗而不合并抗凝治疗的患者，限期内行非心脏手术围手术期抗血小板治疗方案的选择进行阐述。
1.1 环氧酶抑制剂
环氧酶抑制剂的代表药物主要为阿司匹林，其可通过不可逆地抑制环氧化酶影响血小板聚集。它可使环氧化酶第530位的丝氨酸残基乙酰化，破坏了酶活化中心，抑制前列腺素G2和前列腺素H2的形成，从而阻断血栓烷A2的生成，以此发挥其抗血小板作用，是目前临床应用最为广泛的抗血小板药。阿司匹林的半衰期短，为15～20 min，达峰时间为0.3～2 h，由肾脏代谢，因此使用时需考虑肾功能情况。
1.2 P2Y12受体拮抗剂
P2Y12是ADP作用于血小板表面上的一种G蛋白耦联受体，也是ADP阻断药的作用靶点。P2Y12受体拮抗剂是一类作用于血小板受体，对ADP引起的血小板聚集起抑制作用的药物。临床上常见的P2Y12受体拮抗剂有噻吩吡啶类(氯吡格雷、普拉格雷)和非噻吩吡啶类(替格瑞洛)。氯吡格雷在体内转化成活性代谢产物后，与血小板P2Y12受体不可逆地结合，从而抑制血小板的聚集，其由肝脏代谢，半衰期为8 h。替格瑞洛属于新型P2Y12受体拮抗剂，无需代谢活化，直接且可逆性地抑制血小板P2Y12受体，其抗血小板功能的强度要高于氯吡格雷，起效更快，需0.5～4 h，平均半衰期为7.2 h，停药后接受手术的等待时间更短。
1.3 血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂
血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(platelet glycoprotein Ⅱb/Ⅲa，GPⅡb/Ⅲa)是血小板表面的受体，其与纤维蛋白原的结合是血小板聚集和血栓形成最终的共同途径。其主要介导纤维蛋白原、血管性血友病因子和玻璃粘连蛋白与血小板的结合，从而使血小板发生交联，引起血小板聚集。目前临床上常用的GPⅡb/Ⅲa抑制剂主要有替罗非班、依替巴肽和阿昔单抗。(1)替罗非班可阻断血小板的交联和纤维蛋白原与血小板的相互作用，从而产生抗血小板作用，在静脉注射后5 min内达到>90%的血小板聚集抑制作用。替罗非班的生物半衰期很短，为1.4～1.8 h，血小板活性在停药后4～8 h内恢复。(2)依替巴肽可逆地与GPⅡb/Ⅲa受体结合，在给药5 min内对血小板聚集的抑制率>80%，血浆半衰期为2～3 h，停药后约4 h血小板活性开始恢复[7]。(3)阿昔单抗特异性地阻断纤维蛋白原介导的血小板凝集，血浆半衰期约为10 min。阿昔单抗的剂量为0.2 mg/kg时，至少可阻断80%以上的GPⅡb/Ⅲa受体。
1.4 磷酸二酯酶抑制剂
磷酸二酯酶抑制剂中的主要代表药物为西洛他唑，其通过抑制磷酸二酯酶活性使血小板内环磷酸腺苷浓度上升，抑制血小板聚集，并可使血管平滑肌内环磷酸腺苷浓度上升，使动脉血管扩张，防止血管闭塞。
1.5 其他抗血小板药
沙格雷酯是一种5-羟色胺受体拮抗剂，可与5-羟色胺2受体特异性结合，从而抑制血小板的聚集，临床上可辅助阿司匹林行抗血小板治疗。血栓烷合成酶抑制剂的主要代表药物为奥扎格雷，可抑制血栓烷A2并促进前列环素的产生，达到抑制血小板聚集的目的。前列环素是一种血小板腺苷酸环化酶刺激剂，能抑制多种诱导剂引起的血小板聚集，同时又能扩张小血管。
2.1 血栓栓塞风险
患者在进行非心脏手术前，需由各学科专家综合评估其血栓栓塞风险。国内最新共识[5]建议在进行评估血栓栓塞风险时关注患者的临床证据、造影证据以及手术距离PCI的时间。缺血风险升高的临床证据包括此次PCI时表现为急性冠脉综合征以及既往多次心肌梗死病史等，造影证据则包含长支架或多个支架以及重叠支架等。有研究[8-9]显示PCI后4～6周内手术，血栓并发症风险最高，而6个月后趋于稳定。择期非心脏手术最好应推迟至金属裸支架植入30 d后、DES植入6个月后进行。然而，无论是继续还是停止抗血小板治疗，侵入性外科手术都会引起全身炎症反应，激活凝血系统，导致促炎和高凝状态，使患者容易出现血栓并发症[6]。Cao等[10]在最近一项回顾性分析中纳入747例PCI后1年内行非心脏手术患者，评估了围手术期抗血小板药中断者(n=343)与未停药者(n=404)不同的临床结局。结果显示，停用抗血小板药本身与增加主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)风险无关(3.8% vs 3.5%，P=0.617)。Smilowitz等[2]的研究纳入7 696例PCI后6个月内因非心脏手术再次入院的患者，评估了不同基础疾病下行PCI后围手术期的风险。结果显示，在因急性心肌梗死和因稳定性冠状动脉疾病行PCI的患者中，围手术期死亡或心肌梗死的发生率两组间差异无统计学意义(8.2% vs 8.0%，P=0.84)。
2.2 出血风险
手术患者的出血风险在一定程度上决定着后续的抗血小板治疗方案。出血风险将由患者自身出血风险和手术出血风险共同决定，前者可参考PRECISE-DAPT评分[11]，共包括5个预测因子，分别为年龄、基线血红蛋白、白细胞计数、肌酐清除率以及既往出血，评分≥25分即可认定为高出血风险，而后者目前尚无明确的参考标准，公认的高出血风险手术有神经外科手术、骨科髋关节置换术和泌尿外科肾部分切除术等。Cao等[10]依据2014 年ESC/ESA有关非心脏手术指南[4]，根据手术类型将非心脏手术分为高危、中危和低危，其中高危包括肝脏切除、肾上腺切除和肺移植等，中危包括脾切除和食管裂孔疝修补等，低危包括乳房表面手术和甲状腺切除等。手术风险评估是对30 d心血管死亡和心肌梗死风险的大致估计，结果显示，中危组(n=311)与低危组(n=347)MACE发生率无显著统计学差异(3.2% vs 2.9%，P=0.804)，出血事件发生率则显著增加(13.8% vs 5.8%，P=0.001)；
而高危组(n=89)与低危组在上述不良事件上均有差异，出血事件发生率更显著(7.9% vs 2.9%，P=0.038；
25.8% vs 5.8%，P<0.001)。行紧急手术患者(n=654)的MACE发生率与出血事件发生率相比择期手术患者(n=93)要高(11.8% vs 2.5%，P<0.001；
32.3% vs 8.6%，P<0.001)。此研究结果表明，围手术期缺血与出血风险可能主要与预估手术风险和手术的紧迫性相关。Smilowitz等[2]的研究结果同样提示紧急或急诊手术患者的MACE发生率高于择期手术患者(10.3% vs 5.0%，P<0.001)，PCI后第1个月内行非心脏手术的死亡或心肌梗死的风险最大。
3.1 DAPT持续时间
对于行PCI后的患者，理论上应在完全完成DAPT后进行选择性非心脏手术，但在面临需限期行非心脏手术患者时，如何制定围手术期抗血小板治疗方案也成了一大难题。至今，DAPT的最佳持续时间仍是一个有争议的话题。延长DAPT的使用时间降低了缺血性事件的风险，但增加了出血事件的风险。因此，在确定DAPT的持续时间时必须仔细考虑缺血和出血危险之间的关键权衡[12]。2018年ESC/EACTS指南[13]建议稳定性冠心病患者行冠状动脉支架植入术后无论支架类型如何，推荐持续6个月DAPT。而2016年ACC/AHA指南[14]建议对于稳定性缺血性心脏病患者，金属裸支架植入术后持续1个月DAPT，DES植入术后维持6个月DAPT。ESC/EACTS指南[13]和ACC/AHA指南[14]均建议急性冠脉综合征患者至少接受12个月的DAPT，随后进行阿司匹林单一治疗。对于接受DAPT的患者，阿司匹林的推荐日剂量为81 mg(75～100 mg)。《2021 ACC/AHA/SCAI冠状动脉血运重建指南》[15]提出在行PCI的患者中，较短时间的DAPT(1～3个月)是合理的，随后过渡到P2Y12抑制剂单一治疗，以降低出血的风险。但该试验未评估支架内血栓形成的差异。在最近的国内外指南[1，15]中，植入DES的稳定性缺血性心脏病患者术后至少维持DAPT 6个月、急性冠脉综合征患者术后至少维持DAPT 1年的观点仍为ⅠA类推荐。
3.2 抗血小板药停药方案
《2016 ACC/AHA冠心病患者双抗疗程指南更新要点》[14]建议植入金属裸支架术后4～6周或植入DES术后6个月可停用抗血小板药行非心脏手术，且建议围手术期停用氯吡格雷或替格瑞洛，低剂量的阿司匹林应持续使用。P2Y12抑制剂的停用时间取决于它们可逆或不可逆地抑制血小板功能的能力，该指南建议术前5 d停用氯吡格雷/替格瑞洛，术前7 d停用普拉格雷，手术后一旦止血成功，口服P2Y12抑制剂[应尽快以负荷量重新启动(最好在48 h内)]，且恢复时的负荷剂量如氯吡格雷应为600 mg[6]。为了降低缺血事件的发生率，只有在术中止血困难的情况下，如神经外科手术，才应考虑术前停用阿司匹林[4]。由于体内合成血栓烷A2的能力恢复需待新生血小板补充(需7～8 d)，因此在行必须停用阿司匹林的手术时，建议在术前7 d停用。
3.3 现有的桥接策略
目前尚无确切证据支持在外科手术前使用短效抗血小板药进行桥接治疗。在PCI后DAPT期间，中断抗血小板药所引起的血栓形成风险必须与手术出血增加的风险进行权衡，从而决定是否需停药和桥接。最近的国内专家共识[5]在血栓和出血高风险患者中建议继续使用阿司匹林，停用P2Y12受体抑制剂，考虑桥接。而另有专家[16]提出患者在有高缺血性心血管事件发生风险和高手术出血风险时，应停用全部抗血小板药，行桥接治疗。关于围手术期停用全部抗血小板药的举措是否能给患者带来更大效益，仍需进一步验证。该专家[16]还指出低分子肝素具有一定的抗血小板作用，临床医师可在临床工作中按照经验使用进行桥接治疗。但国内外指南[5，17]则明确指出不建议使用低分子肝素。围手术期使用抗凝剂(如普通肝素和低分子肝素)与增加出血风险相关[18-19]。此外，普通肝素是血小板活化的诱导剂，可潜在地导致血栓栓塞事件的发生[18-19]。
目前国内外常见的静脉桥接疗法主要包括小分子GPⅡb/Ⅲa抑制剂(替罗非班或依替巴肽)和静脉注射P2Y12抑制剂坎格雷洛等。具体方案为：(1)替罗非班在术前3 d开始静脉泵入，持续到术前4～6 h。目前还无临床研究探讨其在桥接治疗中的最佳使用剂量，故在桥接治疗中的使用剂量与在PCI中的使用剂量相同[0.1 μg/(kg·min)]，药物代谢情况受肾功能影响较大，对于肾功能不全的患者(肌酐清除率<30 mL/min)，替罗非班的半衰期可延长3倍，此类患者出血风险明显增高，剂量应减半，术前8～12 h即可停用。Walker等[9]在一项对替罗非班桥接策略进行的回顾性分析中纳入20例因外科手术或无法口服任何药物而在PCI后6个月内需DAPT中断的患者，研究发现替罗非班治疗期间有4例患者发生轻微出血，未发生MACE或重大出血事件。最终得出结论，替罗非班输注可能是抗血小板桥接的安全选择。(2)依替巴肽是一种环状七肽，对GPⅡb/Ⅲa受体具有高度选择性，阻断受体后能迅速分解。Barra等[20]在一项回顾性分析中纳入18例PCI后1年内围手术期使用依替巴肽桥接的患者，观察到无血栓栓塞事件发生或支架内血栓形成，术后发生1例大出血事件和1例轻微出血事件，结果表明静脉注射GPⅡb/Ⅲa抑制剂桥接似乎可行。但该研究最主要的局限性在于并未设置对照组，无法确定依替巴肽与临床结局的因果关系。(3)坎格雷洛是一种新的直接P2Y12血小板受体抑制剂，半衰期短，起效快。正常血小板功能在停止输液后1 h内完全恢复。但目前该药在国内尚无产品被批准上市，其对亚裔的药效、药物代谢动力学特点及不良反应还有待进一步验证。
总之，PCI后患者行限期非心脏手术时抗血小板药的围手术期处理，与传统的中断DAPT相比，静脉桥接疗法具有起效快、作用强以及停药后恢复快等特点，可在同时具有高出血和高缺血风险患者中尝试应用。但最终应遵循个体化治疗原则，由心脏科、外科和麻醉科等多学科专家综合评估患者的血栓栓塞和出血风险，从而决定围手术期是否停药、停药时机、是否需桥接以及最佳的桥接方案，最终使患者受益最大化。
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