经皮左心耳封堵术在心房颤动合并缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作恢复期患者中的安全性和有效性研究
时间：2023-05-31 13:30:26 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
武德崴，王宇彬，李博宇，许骥，尹春琳
经皮左心耳封堵术（LAAC）在临床中越来越多地被用于非瓣膜性心房颤动（NVAF）患者的缺血性脑卒中（IS）预防治疗，尤其在出血高危患者或不能耐受长期口服抗凝药的患者中，LAAC 的应用更加必要[1]。Watchman 封堵器的批准使用基于PRORECT AF 研究和PREVAIL 研究两项随机对照试验，这两项研究证实了在NVAF 患者中，LAAC 的安全性和有效性均不劣于华法林抗凝治疗。然而，这两项研究中入选的患者均为IS 风险较低的患者，中位CHADS2评分分别为2.2 分和2.6 分，既往有IS 或短暂性脑缺血发作（TIA）史的患者比例仅20%～30%[2]。
对于高IS 风险和近期内发生IS 的患者，LAAC相关的研究尚不充分。对于CHA2DS2-VASc 评分≥5分的患者，不采取预防措施时，每年IS 风险大于12%，即使进行了正规的抗凝治疗，每年的IS 风险依然大于4%[3-4]。并且，IS 恢复期的心房颤动患者若不能接受理想的IS 预防治疗，短期内再发IS 的风险依然较高。一些真实人群研究表明，LAAC 能够在不能耐受长期抗凝治疗的患者中预防IS 事件，但增加了手术并发症。同时，脑血管事件急性期或亚急性期患者的手术风险也会在一定程度上升高，导致LAAC 在这部分人群中的安全性和有效性存在疑问[5]。因此，本研究拟探索在近期发生IS 或TIA 的缺血高风险NVAF 患者中LAAC 的安全性和有效性。
1.1 研究对象
本研究连续入选2020 年9 月至2022 年4 月在我中心心房颤动合并IS 或TIA 恢复期行LAAC的患者61 例。所有患者在术前均进行电生理医师、结构心脏病医师、神经科医师及麻醉科医师多学科会诊，评估IS 风险、出血风险、麻醉意外风险，并充分评估患者对口服抗凝药物的依从性和耐受性后决定是否实施LAAC。入选标准：（1）CHA2DS2-VASc 评分男性≥2 分，女性≥3 分的NVAF 患者；
（2）90 d 之内发生过IS 或TIA 事件；
（3）存在以下LAAC 的适应证之一：①不能耐受长期抗凝治疗的出血风险高危患者；
②规范抗凝治疗期间[口服华法林者国际标准化比值（INR）达标或足量新型口服抗凝药（NOAC）]仍出现IS 事件。排除标准：（1）30 d 内发生过IS 或TIA 或出血性脑卒中事件；
（2）合并风湿性二尖瓣狭窄、主动脉瓣或二尖瓣机械瓣置换术；
（3）IS 发作时美国国立卫生研究院脑卒中量表（NIHSS）评分＞8 分者；
（4）恶性肿瘤终末期、严重肝功能障碍及其他手术禁忌的患者。所有患者均签署知情同意书。
1.2 手术用药及手术方法
所有患者术前均接受了充分的抗凝治疗，抗凝药物包括低分子肝素、华法林、NOAC，药物选择根据患者的共患疾病决定。对于口服华法林的患者，INR 在术前、术中和术后随访过程中需维持在2～3；
使用低分子肝素和NOAC 的患者，抗凝剂量根据患者年龄、肾功能进行调整。术前理想的抗凝时间为2～3 周，最少为24～48 h。术前停用1 次口服抗凝药，术后即刻恢复抗凝治疗。
所有患者均在镇静条件下进行LAAC，术中行经食道超声心动图（TEE）引导。术前给予静脉推注肝素，目标活化凝血时间为300 s。经右侧股静脉置入房间隔穿刺鞘，房间隔穿刺在X 线透视下完成。穿刺完成后置入猪尾导管行左心耳造影，确定左心耳形状及开口直径、深度。选择合适尺寸的Watchman 封堵器（波士顿科学，美国）覆盖左心耳口部，随后行TEE 确认封堵效果，并在X 线透视下牵拉封堵器测试稳定性。最后释放封堵器，撤出导管，加压包扎股静脉伤口。
患者术后观察1～3 d 后出院，术后常规口服抗凝药治疗45 d。所有患者在术后住院期间及出院后均进行手术相关并发症的评估，包括残余分流、器械表面血栓、房间隔穿孔、心包填塞、手术入路出血、封堵器脱落、心肌梗死、心力衰竭等并发症。并嘱患者在出院后出现出血或其他不适时即刻就诊。术后45 d 进行常规访视，行TEE 检查评估封堵有效性及器械相关血栓。所有TEE 均在我中心进行。若TEE 确认无器械相关血栓，残余分流量＜5 mm，患者即可停用抗凝治疗，改为阿司匹林联合氯吡格雷双联抗血小板治疗，并维持至术后6 个月，此后改为阿司匹林单药长期维持。术后6 个月及12 个月再次行定期访视，此后每年进行1 次随访，若有临床需要，嘱患者随时就诊。
1.3 研究终点
本研究的评估终点为LAAC 的安全性和有效性。主要的有效性终点为术后的死亡、心肌梗死、IS 及体循环栓塞事件的复合终点；
安全性终点为国际血栓形成和止血协会定义的大出血及与临床相关的非大出血。
1.4 统计学方法
连续性正态分布变量以均数±标准差表示，非正态分布变量用中位数（P25，P75）表示。分类变量以频数（率）表示。
2.1 61 例IS 或TIA 恢复期合并心房颤动患者的基线资料（表1）
表1 61 例IS 或TIA 恢复期合并心房颤动患者的基线资料[例(%)]
共61 例IS 或TIA 恢复期合并心房颤动的患者行LAAC，女性21 例（34.4%），平均年龄（69.2±9.8）岁。CHA2DS2-VASc 评分为（5.3±1.1）分，HASBLED 评分为（3.32±0.81）分，距离末次IS 发病时间为（57.2±17.1）d，患者IS 发病时NIHSS 评分为3（1，6）分，术前NIHSS 评分为2（1，3）分。术前持续性心房颤动患者42 例（68.9%），阵发性心房颤动15 例（24.6%），起搏心律4 例（6.6%）。在LAAC适应证中，既往出血史12 例（19.7%，包括消化道出血、脑出血），出血高风险患者34 例（55.7%），规范抗凝治疗期间发生IS 或TIA 患者12 例（19.7%），抗凝依从性差3 例（4.9%）。
2.2 患者术前超声心动图特征及术中指标（表2）
表2 61 例患者术前超声心动图特征及术中指标[例(%)]
术前TEE 评估中，左心耳内径长度为（23.2±11.4）mm，开口内径为（17.3±2.3）mm，12例（19.7%）患者呈现左心耳内高凝状态。在所有患者中，有3 例（4.9%）因左心耳形态异常或开口过大未能成功放置封堵器，58 例（95.1%）患者封堵器成功释放。同期行心房颤动射频消融术患者45 例（73.8%），同期行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）患者2 例（3.3%），同期行经皮卵圆孔未闭封堵术1 例（1.6%）。手术患者中，监护麻醉47 例（77.0%），全身麻醉14 例（23.0%），气管插管5 例（8.2%），麻醉时间为（55.4±19.1）min。
2.3 患者术后超声心动图数据及短期随访抗栓方案（表3）
表3 61 例患者术后超声心动图数据及短期随访抗栓方案[例(%)]
所有患者术后即刻行TEE 评价，无患者发生即刻器械相关血栓，器械压缩比为（22.4±2.4）%。55例（90.2%）未出现或有小于1 mm 的术后左心耳残余分流，3 例（4.9%）出现1～3 mm 左心耳残余分流，没有患者出现＞3 mm 左心耳残余分流。7 例（11.4%）出现小量心包积液，1 例（1.6%）出现中量心包积液，这些患者均为行射频消融+LAAC 一站式手术患者，其中5 例为持续性心房颤动患者；
无大量心包积液或行心包穿刺引流术。住院期间无患者出现全因死亡、心血管死亡、系统性栓塞、新发IS、出血等不良事件。
出院时，因肾功能不全口服华法林抗凝4 例（6.6%），因同期行PCI 或出血风险高口服阿司匹林联合氯吡格雷双联抗血小板治疗3 例（4.9%），54 例（88.5%）患者口服NOAC（利伐沙班、艾多沙班、达比加群）抗凝治疗，其中3 例（4.9%）患者因抗凝治疗期间出现口腔、鼻黏膜、泌尿系统出血停止抗凝，改为抗血小板治疗。术后45 d，48 例（78.7%）患者改为口服阿司匹林联合氯吡格雷双联抗血小板治疗，13 例（21.3%）因IS 高风险继续口服NOAC 抗凝治疗。1 例患者术前曾有下肢静脉血栓病史，故抗凝治疗延长至术后3 个月。
2.4 长期随访
所有患者均进行了门诊或电话随访，平均随访时间为（10.7±4.4）个月。随访过程中，1 例（1.6%）患者于术后7 d 因肾功能衰竭发生猝死，1 例（1.6%）患者术后3 个月发生急性心肌梗死，并于发病3 周后死亡，1 例（1.6%）患者术后6 个月再次发生IS，3 例（4.9%）患者在抗凝治疗期间出现口腔、鼻黏膜、泌尿系统出血，无大出血事件发生。
本研究探索了在IS 或TIA 后早期行LAAC 治疗的安全性与可行性。本研究入选了NIHSS 评分≤8分的IS 或TIA 患者，具有心原性脑卒中的高危因素，同时存在维持抗凝的相对禁忌，或在规范抗凝治疗过程中依然反复发作IS 或TIA。对这些患者在IS 或TIA 后3 个月内行LAAC 治疗，95.1%成功置入左心耳封堵器械，2 例患者分别于术后7 d 和3 个月后死亡，1 例患者再发IS，无大出血事件发生。
Watchman 左心耳封堵器在心房颤动患者IS 二级预防中的价值在PROTECT 研究和PREVAIL 研究中已被证实[2,6]，在CHA2DS2-VASc 评分高危患者中，与口服抗凝药相比，LAAC 能够取得类似的IS 预防效果[7-9]。在维持抗凝禁忌的患者中，2020 年欧洲心脏病学会（ESC）心房颤动治疗指南推荐将LAAC作为备选的IS 预防方案。后续发表的PRAGUE-17研究进一步提示，在心原性脑卒中高危的心房颤动患者中，LAAC 在预防IS 或TIA 方面与NOAC 有相似的疗效，并有降低主要出血风险的趋势[10]。因此，LAAC 已成为心房颤动患者IS 预防的有效治疗方案，在存在抗凝禁忌患者或出血高危患者中尤其重要。
研究表明，心原性脑卒中发生后，若不进行规范抗凝治疗，心房颤动患者14 d 内IS 的再发率每天高达0.5%～1.3%[11]。目前指南推荐，心原性脑卒中发生后，应根据患者IS 严重程度，充分评估出血风险后，尽早启动抗凝治疗。然而对于合并出血高风险的患者，如既往存在脑出血病史、淀粉样脑血管病、消化道出血病史等患者，抗凝治疗的应用率很低，即便启动了抗凝治疗，后续发生的出血并发症也会抵消IS 预防带来的获益。此外，有研究显示，对于心原性脑卒中患者，接受规范口服抗凝药后1年内IS 再发率高达9.8%[12]，部分心房颤动伴心原性脑卒中高危患者虽然已经接受了规范抗凝治疗，但仍反复发作心原性脑卒中，IS 后短期内强化IS 二级预防治疗的需求同样迫切。
关于择期手术，目前指南建议应在急性IS 3 个月后进行。其主要原因包括梗死区域组织软化，易发生出血转化，梗死区域脑血管调节机制紊乱，麻醉状态和血压变化可能加重脑组织损伤等。部分研究显示，IS 后3 个月内行择期手术会增加术后心脑血管事件的发生率，且发生率与梗死面积呈正相关。然而，也有研究显示，对于因脑血管狭窄引起的IS患者，IS 后3 个月内行颈动脉内膜剥脱术解除血管狭窄因素能够改善患者预后，提示IS 急性期改善IS诱因能够为IS 患者带来获益。但是，目前并未研究探讨IS 急性期行LAAC 的安全性和有效性。
既往研究显示，对于NIHSS 评分≤8 分的患者，IS 急性期早期启动抗凝治疗不显著增加出血转化风险[11]。因此，本研究入选了IS 或TIA 发病后30～90 d，NIHSS 评分≤8 分的患者，对于存在长期抗凝治疗禁忌或规范抗凝治疗过程中反复发生IS 或TIA 的患者行LAAC 治疗，并探讨其安全性和有效性。同时，由于IS 恢复期内脑血流调节功能尚未完全恢复，全身麻醉带来的脑血流变化可能加重脑出血[13-14]，因此本研究尽量避免气管插管及全身麻醉，77.0%的患者采用监护麻醉。术后短期未出现新发IS、出血等不良事件，提示在这一人群中IS 或TIA 后早期行LAAC 治疗的安全性。后期随访显示，1 年内再发IS 风险仅为1.6%，提示该人群中早期行LAAC 对IS二级预防的有效性。
本研究中患者术后并发症发生率较低，7 例（11.4%）患者出现小量心包积液，1 例（1.6%）患者出现中量心包积液，这些患者均为行射频消融+LAAC一站式手术患者，其中5 例为持续性心房颤动患者。患者在射频消融术后，LAAC 术前行TEE 即已证实存在心包积液，术后心包积液量未明显增加，考虑与射频消融手术相关，与既往文献报道发生率类似[14]。对于小量心包积液患者，术后抗栓策略未进行调整，随访证实心包积液减少或消失，未出现其他不良事件。中量心包积液患者暂缓抗凝治疗，术后次日复查超声心动图证实心包积液未增加后，重启标准抗凝治疗。
术后45 d 复查TEE，未发现器械相关血栓。1例患者术前曾有下肢静脉血栓病史，故抗凝治疗延长至术后3 个月。12 例（19.7%）患者为出血低危患者，LAAC 术前在规范抗凝治疗期间仍反复发生心原性脑卒中，故在术后继续口服NOAC 治疗预防IS事件。然而，本研究尚未证实规范抗凝联合LAAC治疗能否进一步改善这一人群的缺血事件，尚待进一步研究探索。
本研究存在以下局限性：本研究作为观察性研究，可能存在报告偏倚，但本研究数据采集过程和评估过程均经过神经病学、麻醉学、心脏病学多学科评估，最大程度地避免偏倚；
未能进行随机对照研究，尚不能明确手术的净获益；
此外，本研究为单中心数据，单中心经验尚不能推广至所有中心。
综上所述，本研究提示，LAAC 在心房颤动合并IS 或TIA 恢复期患者中是安全、有效的，对于长期抗凝禁忌或规范抗凝后仍发生心原性脑卒中的心房颤动患者，可考虑早期行LAAC。
利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突
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