女性生殖系统炎性肌纤维母细胞肿瘤病理学研究进展
时间：2023-05-30 21:20:30 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
李菲菲,刘爱军
(1.潍坊医学院基础医学院临床病理系，潍坊 261053;2.解放军总医院第七医学中心病理科,北京 100010)
炎性肌纤维母细胞肿瘤(inflammatory myofibroblastic tumor，IMT)是一种中间型梭形细胞肿瘤，较少见，女性生殖系统IMT更少见，最好发于子宫，其临床特征和影像学表现与其他梭形细胞间叶组织肿瘤相似，术前易误诊或漏诊，确诊仍需术后病理检查。单纯组织病理学形态与子宫平滑肌瘤、子宫内膜间质肉瘤或黏液样平滑肌肉瘤均有一定交叉，给IMT的正确诊治带来挑战。为提高对该肿瘤的认识，了解最新诊治进展，本文对女性生殖系统IMT相关的临床特点、病理形态学特征、免疫表型及分子特征、鉴别诊断及相关治疗作一综述。
早在1939年Brunn报道了2例肺良性梭形细胞肿瘤，均伴有不同程度的炎症细胞浸润。当时因缺乏对该病变的认知，导致其命名繁多，如炎细胞假瘤、浆细胞肉芽肿、组织细胞瘤、纤维黄色瘤、炎性肌纤维组织细胞增生等[1]。1953年Umiker和Iverson提出肺内梭形细胞增生是炎症后肿瘤的观点。不久，“炎性假瘤”这一名称被广泛应用。1984年细胞遗传学和分子病理学研究结果提示,至少一部分“炎性假瘤”可能是真性肿瘤。随后，陆续报道了一系列肺外的炎性假瘤，虽然具有良性的临床过程，但是约25%的局部复发率[2]。直到2002年WHO软组织肿瘤分类正式将其命名“炎性肌纤维母细胞瘤”，并明确性质和定义，结束了命名的混乱状态。新版WHO(2020)软组织和骨肿瘤分类未有明显变化[3]。发生在女性生殖系统的IMT相对罕见，因其组织学特征与女性生殖系统其他间叶肿瘤，如平滑肌肿瘤和子宫内膜间质肿瘤有相似之处[4]，加之由于对该肿瘤缺乏认识，检出率可能低于实际发生率[5]。
据报道，IMT可发生在子宫、宫颈、卵巢、输卵管、阔韧带、附件旁软组织、盆腔和胎盘等女性生殖系统相关的任何部位，其中最常见的发病部位是宫体，其次是宫颈，临床表现主要是与肿块压迫引起的相关症状，如腹部不适、腹胀、盆腔疼痛、压力性尿失禁和性交困难等。血清肿瘤标志物(CA125)可正常或有轻度升高，尤其当肿瘤表现为腹腔和盆腔播散性疾病时。Bennett等[6-8]统计了53例子宫IMT，患者年龄6～78岁，平均49岁。此外，IMT可能与妊娠相关，并累及胎盘。Pickett等[5]回顾研究结果显示，妊娠期切除的19例子宫平滑肌瘤中有2例(10.53%)为子宫IMT，非妊娠期切除的1728例平滑肌瘤中只有3例(0.17%)。有3例胎盘偶发IMT的报道，大小1.5～3cm，3例均附着于蜕膜，推测为继发于胎盘的子宫IMT[9-11]。卵巢IMT罕见，在小儿和青少年中有个案报道，肿瘤较大并伴有类似脓毒血症的全身症状[12]。
女性生殖系统IMT可表现为单个或多结节的实性肿块，无包膜，切面实性，可呈棕褐色、粉红色或白色，局灶可伴有黏液变性、囊性变、出血及坏死。显微镜下，女性生殖系统IMT与身体其他部位的IMT相似。据文献报道，IMT有3种基本的组织排列结构：黏液样型最常见，表现为在富于血管的水肿状或黏液样的基质中可见疏松排列的梭形或卵圆形肿瘤细胞，其间见混合性炎细胞浸润，主要是淋巴细胞和浆细胞。其次为梭形细胞密集型，由束状或席纹状排列的梭形细胞的富细胞组成，细胞核细长丰满，类似于平滑肌细胞，偶尔，致密的细胞可能类似于子宫内膜间质细胞。第三种类型是纤维瘤病样型，可见较少的淋巴细胞或浆细胞分散在透明变性的胶原纤维间，肿瘤细胞较稀疏。以上三种模式可单独或同时出现，并以前两种组织形态模式为主。细胞核具有不同的异型性，可从温和的细长核至大而圆的泡状核，核仁明显不等。大多数黏液型中可见到核的异型性。在黏液型及致密型中偶见神经节样细胞，其含有嗜酸性的胞浆，核偏位并可见核仁。大多数的IMT肿瘤表现为薄壁细长的血管，也可发现散在鸡丝样和鹿角状血管。
文献报道，IMT通常含有ALK基因的重排，导致融合基因含有一个5"端伴侣在3"端与ALK酪氨酸激酶结构域融合，从而导致ALK蛋白的异常表达[14]。常见融合基因有IGFBP5、THBS1、FN1、DES、TIMP3、DCTN1、SEC.31、TPM3、PPP1CB等。ALK免疫组化阳性对诊断IMT具有高度的敏感性和特异性，但是阳性程度各不相同，免疫组化的染色模式主要取决于融合的伙伴基因的位置，如RANBP2-ALK融合表现为核膜着色，因RANBP2是一种核孔蛋白。在子宫IMT中ALK阳性率可高达80%以上[14]，几乎所有病例均显示为胞质或胞膜着色。此外，子宫IMT还可表达ER、PR、CD10以及SMA、Desmin和Calponin等肌纤维细胞分化相关的标记物，但Ki-67增殖指数普遍较低。女性生殖系统其他部位的IMT也具有ALK免疫组化的阳性表达。另有报道，发生在卵巢部位的IMT可检测到RANBP2-ALK基因重排，并可见明显的细胞异型性，如出现上皮样细胞、泡状核及核仁明显。
迄今为止，约50%～60%的子宫外IMT具有ALK重排，其中检测到的ROS1、NTRK3、RET和PDGFRβ融合的频率低得多。相反，几乎所有子宫IMT都具有特征性的ALK基因的重排，只有关于ETV6-NTRK3、FN1-ROS1、TIMP3-RET或TIMP3-ROS1融合的个案报道[1,6,11,17]，其中后两种融合基因与妊娠相关，这类IMT尚未得到充分认识。其中在发现ETV6-NTRK3基因融合时，由于尚无具有NTRK重排子宫梭形细胞肿瘤的相关报道，因此并未做出子宫IMT的诊断。尽管这种NTRK重排的IMT和NTRK重排的子宫梭形细胞肿瘤之间似乎存在明显的病理重叠，但后者通常缺乏浆细胞的浸润，最多具有局灶性黏液样基质。此外，ETV6在NTRK重排的子宫梭形细胞肿瘤中尚未被确定为伴侣基因，但在罕见的子宫外IMTs[18]中有报道。尽管如此，由于NTRK重新排列的梭形细胞病变罕见，仍有必要进一步研究，以确定它们是否代表同一疾病的不同实体谱系。这提示当形态学改变考虑IMT时，应进行其他相关分子标记检测的重要意义。
女性生殖系统IMT与良性和恶性梭形细胞肿瘤的鉴别具有一定的困难。子宫IMT常需与平滑肌肿瘤及子宫内膜间质肉瘤相鉴别。IMT肿瘤细胞致密区伴有细长核的梭形细胞密集成簇排列，SMA和desmin免疫组化染色均与子宫平滑肌肿瘤类似，虽然良性平滑肌肿瘤可出现黏液样变[15-16]，但其瘤细胞排列成束状、编织状，核呈杆状，胞质嗜酸性，间质无明显炎细胞浸润；
黏液样平滑肌肉瘤常具有浸润性边界，可见核分裂象(大于2个/10HPF)，ALK免疫组化染色及ALK相关融合基因检测有助于鉴别诊断。子宫IMT的卵圆形肿瘤细胞可呈片状或弥漫分布，类似于子宫内膜间质，且CD10免疫染色呈阳性时，易误诊为子宫内膜间质肉瘤[14]，但后者缺乏淋巴浆细胞等炎细胞浸润特征，且子宫内膜间质肿瘤中常见螺旋小动脉样结构；
此外子宫内膜间质肿瘤ALK免疫组化染色为阴性，没有ALK融合基因异常但可检出JAZF1融合基因，藉此与IMT鉴别。
女性生殖系统IMT还需与原发或继发的胃肠外间质瘤(extra-gastrointestinal stromal tumor,GIST)进行鉴别。因在GIST中也可见到黏液样区域，然而GIST中无淋巴浆细胞的浸润。免疫组化在两者鉴别诊断中具有重要的作用，GIST以CD117/DOG1/CD34阳性为特点，但不表达ALK，而CD117在IMT中未见阳性表达。女性生殖系统IMT除应与上述疾病进行鉴别外，还应与血管周上皮样细胞肿瘤、孤立性纤维性肿瘤、结节性筋膜炎、纤维瘤病等相鉴别。
IMT通常是惰性的，复发率为25%，约2%的病例可发生转移。肿瘤大小、核异型性、细胞数量、病理性核分裂以及坏死的存在与肿瘤生物学行为之间均未见明显相关性。
目前IMT的治疗尚无统一规范，仍以手术治疗为主。子宫IMT进行全子宫切除术是最佳治疗方法，其他如激素治疗、抗炎治疗对IMT疗效均不明显[9]。鉴于IMT有恶变、远隔转移和多年后复发病例的报道[17]，对子宫及宫外IMT均有必要进行术后长期密切随访。卵巢IMT一般进行患侧卵巢切除。但文献报道，卵巢可发生一种具有上皮样形态的IMT[19]，ALK免疫组化呈独特的核膜着色、基因测序显示RANB2-ALK融合，代表一种侵袭性肿瘤(也有称为上皮样炎性肌纤维母细胞肉瘤)，这种肿瘤应采取相应激进的治疗手段。由于ALK基因重排的存在，采用ALK抑制剂(如克唑替尼等)靶向治疗可能对复发转移病例具有一定的疗效[20-21]。
综上所述，女性生殖系统IMT较少见，该类肿瘤主要见于育龄期女性，具有低度恶性潜能，有局部复发和转移播散的风险。IMT的确诊需结合组织病理学形态、免疫组化及相关分子检测。治疗则以手术切除为主，对于无法实施手术治疗的患者，采用ALK抑制剂靶向治疗可能具有一定的疗效。
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