干扰素治疗女性HPV感染效果meta分析
时间：2023-05-30 21:15:11 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
张 璐，曹远奎，陈丽梅，李泊宁，隋 龙
(复旦大学附属妇产科医院宫颈与阴道早期疾病诊疗中心，上海 200011)
持续性人乳头瘤病毒(human papillomavirus,HPV)感染是浸润性宫颈癌的主要危险因素。清除HPV可减少宫颈癌的发生，但目前尚无公认的有效治疗方法。既往研究发现，药物治疗可通过调节微环境，增强局部免疫，从而促进HPV清除[1-4]。其中，最具代表和争议的是干扰素[5]。干扰素是一种具有抗病毒、免疫调节、抗肿瘤作用的糖蛋白，在乙型肝炎的治疗中已将其纳入指南[6]。然而干扰素对女性高危型HPV感染的治疗效果尚不明确。本研究对2000年以来国内外报道的干扰素治疗女性HPV感染效果的研究进行meta分析，以期为临床决策提供有价值的资料。
1.1 研究纳入与排除 纳入标准：(1)研究对象：HPV感染女性;(2)干预措施：使用干扰素治疗；
(3)对照组：未使用任何药物及物理治疗；
(4)结局指标：HPV转阴率；
(5)研究类型：随机对照试验(RCT)；
(6)研究时间：2000年1月至2021年10月。排除标准：非随机对照试验，研究对象为动物试验或机制研究；
试验联合其他物理治疗；
重复发表的文献；
非核心期刊文献；
文献数据存在质疑；
不包含结局指标的文献；
非女性生殖系统疾病。
1.2 检索策略 由2名研究人员按纳入与排除标准独立进行文献检索提取。检索关键词：“干扰素”或“interferon”，“HPV感染”或“papillomavirus infections”,关键词检索范围：题目、摘要、关键词，文章类型为“随机对照研究”或“RCT”，检索数据库：MEDLINE，Embase,Cochrane Database,中国知网，万方数据库和中文生物医学数据库。
1.3 文献质量评价与筛选 由2名研究人员独立进行纳入文献的方法学质量评级，采用Cochrane系统评价方法。评价过程中若有分歧，通过讨论或咨询第三方协助解决。各研究的方法学质量分析按是否采用随机分配方法，是否采用盲法，盲法是否正确实施，是否报道失访病例，分配隐藏情况，是否采用意向性分析等做质量评价。
1.4 统计分析 采用RevMan5.4对纳入分析的研究进行异质性检验，采用卡方检验统计量结果(α=0.05)，如不存在异质性(P>0.05，I2<50%)则采用固定效应模型分析，如存在异质性(P<0.05，I2>50%)，分析仅为统计学异质性而无临床异质性时则采用随机效应模型分析，同时进行敏感性分析，亚组分析寻找异质性原因。本文meta分析结局变量为分类变量，采用相对危险度(RR)及其95%可信区间(95%CI)为效应分析统计量。
2.1 文献检索结果 初检相关文献1301篇，剔除重复文献515篇。通过阅读题目及摘要初筛，纳入77篇。阅读全文复筛，最终共纳入19篇文献，其中17篇中文，2篇英文。实验组均为使用干扰素，对照组为安慰剂对照或随访观察。纳入文献基本特征见表1。
表1 纳入研究的基本特征
2.2 纳入文献的质量评价结果 19篇文献中，14篇文献达到低度偏倚风险，质量较高，其中3篇文献达到6分。剔除5篇高度偏倚风险文献，最终对14篇文献进行meta分析。见图1。
2.3 干扰素对HPV相关性女性生殖系统疾病的有效性评价
2.3.1 异质性检验 14篇文献，治疗组HPV转阴率为64.3%(732/1138),高于对照组[25.1%(237/946)]，各研究间存在异质性(I2=91%>50%，P<0.01)，故采用随机效应进行meta分析(图2)。结果显示，治疗组HPV转阴率优于对照组，差异有统计学意义(RR=2.74，95%CI为1.83～4.11，P<0.01)。见图2。
2.3.2 敏感性分析 任意删除本次研究中的文献，不影响研究结果，提示随机效应的运算结果稳定可靠。
2.3.3 亚组分析
2.3.3.1 干扰素治疗不同HPV相关疾病的亚组分析 HPV阳性合并CIN的研究共6篇[8,14,18,22,24,25]，仅HPV阳性的研究6篇[7,11,15,17,20-21]，余2篇治疗对象为尖锐湿疣[16,19]。3组干扰素治疗后，治疗组的HPV转阴率均显著高于对照组(HPV阳性合并CIN组:70.0% vs 25.6%;仅HPV阳性组:64.6% vs 28.4%;尖锐湿疣组:72.6% vs 17.0%)。尖锐湿疣组:合并效应量RR值(RR=4.02，95%CI为1.50～10.81)，高于HPV阳性合并CIN组(RR=2.5，95%CI为1.30～5.17)和仅HPV阳性组(RR=2.50，95%CI为1.33～4.71)，但3组间差异无统计学意义(P=0.71)。
2.3.3.2 随访时间亚组分析 按干扰素治疗后复查HPV时间，将14篇文献分为6个月以上复查及3个月以下复查两组。其中3个月以下组6篇[8,11,17,19,22,25]，6个月以上组8篇[7,14-16,18,20-21,24]，分别进行meta分析。两组治疗后HPV转阴率均高于对照组(3个月以下组:64.7% vs 17.1%;6个月以上组:64.7% vs 30.1%)，3个月以下组RR值(RR=3.88，95%CI为3.01～4.99)高于6个月以上组(RR=2.05，95%CI为1.81～2.71)，组间异质性极强(I2=94.9%，P<0.01)，提示随访时间影响meta分析结果。
2.3.3.3 干扰素类型亚组分析 按使用干扰素类型，14篇文献中，4篇使用α-2a[16-17，19-20]，8篇使用α-2b[7-8,11,15,21-22]，4篇干扰素类型不详[14,18,24-25]。Meta分析结果显示，α-2a、α-2b治疗后HPV转阴率均高于对照组(α-2a组:75.1% vs 17.1%;α-2b组:59.6% vs 33.7%)，α-2a组RR值高于α-2b组，差异有统计学意义(P<0.01),见图3。
2.3.3.4 干扰素剂型亚组分析 干扰素的制剂类型，14篇文献中使用凝胶3篇[15,21,25]，泡腾胶囊或泡腾片4篇[7,8,11,22]，栓剂5篇[14,17-20]，针剂1篇[24]，1篇使用栓剂+针剂[16]。Meta分析结果显示，组间差异有统计学意义(P<0.01)。无论使用何种制剂的干扰素，治疗后HPV清除率均高于对照组(栓剂:72.1% vs 15.1%;泡腾片:59.3% vs 26.9%;针剂:76.8% vs 38.3%;凝胶:56.4% vs 43.0%)。其中，栓剂组RR值最高，其次为泡腾片组和针剂组，凝胶组最低，见图4。
2.4 偏倚分析 绘制漏斗图，发现漏斗图不对称，表明其可能存在发表偏倚。
干扰素(interferon,IFN)是一种具有广谱免疫调节和抗肿瘤作用的细胞因子，是抗病毒感染的第一道固有免疫防线[26]。研究发现，IFN可阻碍HPV进入细胞，抑制HPV基因组的转录和复制，从而抑制HPV病毒。此外，IFN可通过调控固有免疫和适应性免疫系统促进对HPV的清除[26-32]。其中，IFN-α和IFN-β可调节上百种下游基因，通过直接作用于肿瘤细胞，或通过STING、RIG-I等通路，影响蛋白质合成，促进细胞凋亡、血管形成及免疫应答[33]。IFN-γ可促进阴道上皮内瘤变患者原代角化上皮细胞的人类白细胞抗原I类(human leukocyte antigen class I,HLA-I)表达，有助于适应性免疫对HPV感染细胞的清除[34]。从理论上讲，IFN是富有潜力的HPV治疗靶点。一些临床研究初步肯定了局部外用IFN的抗HPV价值。Shi等[35]随机分别使用100万IU和900万IU不同剂量IFNα-2b治疗30例宫颈HPV亚临床感染女性，4、8、12周后评估HPV感染清除率，高剂量组均高于低剂量组。然而，对于IFN治疗宫颈HPV感染的效果，仍然缺乏多中心、前瞻性、随机对照试验提供有力证据。同时，临床上常常存在反复IFN治疗后HPV持续存在的现象。基于此，本研究纳入IFN治疗HPV相关性女性生殖系统疾病的RCT研究，对其疗效进行评价，为临床治疗提供依据。
本meta分析结果显示，IFN治疗后HPV感染清除率显著优于对照组(RR=2.74，95%CI为1.83～4.11，P<0.01)，证实IFN有利于女性生殖系统HPV的清除。在亚组分层分析中，无论使用IFN的种类(α-2a或α-2b)，IFN的剂型(泡腾片、栓剂或针剂)治疗疾病的种类(仅HPV感染，HPV感染合并CIN或尖锐湿疣)，IFN均有利于HPV感染的清除，且这种优势在使用3个月后随访时即体现。IFNα-2a(RR=4.30，95%CI为3.39～5.45)优于IFNα-2b(RR=1.66，95%CI为1.43～1.92)。栓剂的RR值优于泡腾片及针剂，而凝胶制剂的IFN在HPV转阴上无明显优势(RR=1.18，95%CI为0.97～1.43)，但亚组分析中纳入文献数量较少，结果有待进一步验证。
本研究仍存在许多局限性：(1)纳入文献大多为单中心小样本RCT研究，虽全部采用随机分组，但仅有5篇记录随机方法，4篇文献采用了恰当的分配隐藏，4篇文献采用盲法，存在选择偏倚的可能性。(2)“漏斗图”显示不对称分布，提示可能存在发表偏倚及实验方法学质量低下，阴性结果的试验可能未发表，可能与试验组及对照组采用的药物剂量、剂型、治疗疾病种类及样本量偏小等有关。(3)并非所有研究都比较了治疗组和对照组的基线参数。年龄、HPV感染型别等基线特征可能与HPV感染的清除率相关。因此，未报告的、潜在的不平衡因素可能导致对数据的解释不够准确。
综上所述，本meta分析表明，无论干扰素α-2a或α-2b，栓剂、泡腾片或针剂，均有利于女性生殖系统HPV感染的清除，使用3个月后即可体现其优势，因此具有应用前景。但由于纳入研究数量与质量受限，研究结论有待高质量大样本多中心RCT补充验证。
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