抽动障碍合并过敏性疾病中西医病因病机研究进展
时间：2023-05-30 14:50:37 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
王雅娟，薛 征
(1.山西中医药大学，山西 太原 030024；
2.上海中医药大学附属市中医医院,上海 200071)
抽动障碍(Tic disorder，TD)是儿童常见的一种神经精神障碍性疾病，以运动抽动和发声抽动为主要临床表现。本病学龄期儿童多见，男患儿多于女患儿，常因长期精神紧张、情绪波动症状加重，可因转移注意力而减轻。TD的病程较长，受情绪影响较大，易反复发作，严重者可影响正常的学习和生活。根据临床特点和病程长短，分为短暂性抽动障碍(Provisional tic disorder，PTD)、慢性抽动障碍和抽动秽语综合征(Tourette’s syndrome，TS)。TD还常与其他疾病共患病，如过敏性疾病，TD患儿可能同时共患有一种或多种不同亚型的过敏性疾病——过敏性鼻炎、哮喘、结膜炎、皮炎等，另外还常合并强迫症(Obsessive-compulsive disorder，OCD)、注意缺陷多动障碍(Attention deficit hyperactivity disorder，ADHD)、睡眠障碍等。TD的发病机制尚未完全明确，现代医学大多认为其发病与遗传、神经生化、免疫、激素、社会环境等因素相关[1]。近年来研究发现，TD患儿可能出现免疫损伤，表现为免疫功能相关的基因表达谱失调，免疫细胞亚群、免疫表型和效应因子的改变[2]。过敏是一种免疫变态反应，有研究发现过敏是诱发TD的重要因素之一，过敏诱发的免疫变态反应攻击人体免疫系统，造成免疫功能障碍[3]。因此TD与过敏性疾病可能存在一定的相关性。本文以抽动障碍与过敏性疾病共患病的相关研究综述如下。
国外研究统计，5～18岁未成年人TD患病率为0.4%～3.8%，总体患病率为1%，3%的学龄儿童曾有短暂性TD，慢性TD和TS的发病率分别为1.61%和0.77%，其中男女比例约4∶1[4]。国内研究显示，TD发病年龄为2～15岁，短暂性TD患病率约1%～7%，慢性TD患病率约1%～2%，TS患病率约0.05%～0.3%。近期研究报道，TD患儿常合并湿疹、过敏性鼻炎、变应性结膜炎、哮喘等过敏性疾病[5]。一项回顾性研究表明，TS患者同时患有变应性鼻炎、哮喘、皮炎和结膜炎的风险更高。对照组中仅有20%患有过敏性疾病，而大于50%的TS患者同时存在过敏性疾病，如过敏性鼻炎、哮喘、湿疹等[6]。另一项研究也发现变应性疾病与TS和(或)OCD存在联系，过敏性疾病如鼻炎、湿疹等与神经精神障碍存在不同程度的联系[7]。一项关于TD与过敏性疾病的Meta分析显示，TD患者中过敏性疾病的发病率为57.4%，同时还分析了不同亚型的发病情况，过敏性鼻炎和过敏性结膜炎的发病率分别为34.1%和44.5%，哮喘和过敏性皮炎的发病率分别为19.2%和9.7%。在分层分析中发现，TD合并ADHD或OCD的患者患过敏性疾病的比例更高。与非TD患者比较，TD患者哮喘的发病风险是对照组的2.23倍，发生过敏性鼻炎的风险是对照组的2.88倍，患过敏性结膜炎的风险约为对照组的6倍[8]。其中有过敏性鼻炎和结膜炎病史者更能增加PTD的风险，可能与过敏反应中释放的细胞介质、细胞因子等有关[9]。由此得出，TD患者更容易出现过敏症状，TD与过敏性疾病之间存在显著相关性。
2.1 基因与神经生化因素 现阶段研究表明，TD的发病可能与多种神经系统相关的基因异常有关，包括多巴胺受体、谷氨酸能、血清素能基因等[10]。在TD病理生理机制中，多巴胺、谷氨酸、γ-氨基丁酸(Gama-aminobutyric acid，GABA)、乙酰胆碱等神经递质异常是重要机制。GABA是主要的抑制性神经递质，在TD的神经病理学研究中显示皮质-纹状体内GABA能的结构失衡，含GABA能的中间神经元数量减少。纠正皮质纹状体GABA与谷氨酸水平失衡可减少或消除抽动行为[11]。GABA基因也参与过敏反应，GABA作为肺神经内分泌细胞的分子效应物，作用于过敏性哮喘的免疫反应和杯状细胞反应[12]。细胞黏附分子是一组与TD相关的基因，其作为细胞表面蛋白可介导细胞间或细胞与细胞外基质的相互作用。Cadherin-26(CDH26)作为重要的黏附分子，与TD的病理过程存在相关性[13]。另一项研究发现，抑制人CD4+T细胞的激活和IL-2分泌CDH26可在过敏反应中发挥重要作用[14]。在过敏反应中，白介素参与的炎症反应和免疫变态反应已被大众熟知，而TD与白介素之间的研究并不多。一项研究显示，TD的白介素1受体拮抗剂基因的比值更高，受试者血清或基底神经节中IL浓度有所改变[15]。由此可见，神经生化和炎症调节的部分基因组与TD和过敏性疾病的发病相关，在致病基因和病理过程中具有重叠性。
2.2 感染因素 研究已证实TD患者的血清IgE、抗链球菌溶血素O均升高，提示过敏和感染是TD发病的关键因素[16]。1998年，PANDAS的诊断标准指出A族β-溶血性链球菌感染在TD发病中的作用[17]。近年来，研究已证实TD患者存在A族链球菌抗原的异常免疫反应[18]。此外发现EV病毒与TD有较高的相关性[19]。研究表示，TD患者存在肺炎支原体感染，但该研究样本数量有限，研究结论具有一定局限性[20]。Zhou等[21]研究表明，哮喘发病早期存在链球菌感染。EV病毒是哮喘、过敏性鼻炎和皮炎的重要感染源[22]，肺炎支原体是导致哮喘发作或加重的因素之一[23]。以上病原体的感染可能导致机体免疫功能异常，与过敏反应共同作用促进TD的发生发展。
2.3 免疫因素 近年来对TD发病机制的研究发现，由过敏原刺激以及外界病原体感染引起的机体免疫功能异常与TD密切相关[24]。病原体感染机体后，可降低TD患者体内T淋巴细胞数量，导致免疫功能异常。在T淋巴细胞亚群中，Th淋巴细胞的异常率明显升高，数量明显减少，说明Th淋巴细胞的表达在TD中发挥重要作用[25]。与健康儿童比较，TD患儿Th1淋巴细胞明显升高，Th2淋巴细胞明显降低，Th1分泌的IFN-γ浓度升高，Th2分泌的IL-4浓度降低[26]。在TD合并过敏性疾病患儿的研究中，T淋巴细胞亚群CD3+T细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞和CD4+/CD8+表达水平明显低于单纯TD患儿，过敏性疾病加重了TD患儿的T淋巴细胞亚群失衡和细胞免疫功能障碍。TD合并过敏性疾病患儿的YGTSS评分也高于单纯TD，说明过敏性疾病可加重TD患者的临床症状、情绪和社交问题[5]。T淋巴细胞亚群细胞比例失衡亦是过敏性疾病的重要发病机制之一[27-28]。CD4+T细胞以及分泌的细胞因子异常时，会出现相关的神经系统疾病[29-30]。相似的免疫环境可能是导致TD与AD共患病的因素之一，但神经-免疫相互作用机制有待进一步研究。
2.4 心理因素 过敏性疾病中尤其是哮喘，与精神疾病密切相关。研究表明，过敏性疾病患儿的焦虑障碍显著多于对照组。一项大样本量研究显示，与对照组比较，哮喘儿童更有可能患有抑郁障碍、注意力缺陷多动障碍和学习障碍[31]。TD儿童的情绪特征常有别于正常儿童，表现为性格孤僻、情绪不稳定、容易激惹等，针对其躯体化惊恐、广泛性焦虑、分离性焦虑、社交恐怖等情绪问题，可采用心理干预的方式进行治疗[32]。因此，TD常常与强迫症、注意缺陷多动障碍等同时出现。
2.5 季节因素 过敏性疾病是接触过敏原引发的免疫变态反应，花粉、尘螨是最常见的过敏原。春季和秋季是慢性变态反应的高发季节，研究发现TD在春秋季发病率明显升高，这可能是接触过敏原引起的变态反应导致机体免疫功能异常，从而引起TD，但其具体作用机制尚不明确。
尽管已从多角度表明TD与过敏性疾病之间存在相关性，但二者共患病的发病机制十分复杂，有待更加系统深入的基础研究。
3.1 中医学对TD病因病机的认识 中医文献中并没有抽动障碍病名的记载，根据临床表现可归结为“痉病”“肝风”“抽搐”“慢惊风”等范畴。中医认为TD与肝风关系密切，TD病因可分为内因和外因，外因多从外风立论，内因多与情志、饮食、先天禀赋相关。小儿“肺脏娇嫩”“肺常不足”，肌肤薄弱，腠理疏松，易感外邪。《素问·风论》曰：“风者，百病之长也。”外风为六淫之首，四季皆能伤人。外风多先侵袭肺系，肺金有病，不能克制肝木，则肝木有余，风痰恋肺引动肝风，发为本病[33]。TD多由内因引起。张骠等[34]认为小儿多发性抽动症发病主要责之于内因，以先天禀赋不足，肾精亏虚，五志过极，肝郁阳亢为病因特点。古代医家认为小儿性情天真，少有情志病，然而现代儿童的学习负担过重，精神压力大，神经发育类疾病发病率较高。万全云：“儿性执拗，凡平时亲爱之人……不可失也，失则心思，思则伤脾……求之不得则怒，怒则伤肝。”小儿肝气郁结，筋脉失养，或郁久化火，火极生风，致肝风内扰发为本病。小儿有“脾常不足”“肝常有余”的生理特点，脾虚则气血生化不足，不能濡养肝木，则肝亢风动。若饮食不知自节或喂养不当，则脾失健运，痰湿内生，郁久化火，痰火引动肝风，发为本病。现代医家常以平肝熄风、健脾补肾平肝法治疗抽动症[35]。
3.2 中医学对过敏性疾病病因病机的认识 中医学并无“过敏”病名，但文献中有类似过敏的描述，如《金匮要略·果实菜谷禁忌并治》篇云：“正月勿食生葱，令人面生游风。”《金匮要略·水汽病脉证病治》篇云：“风强则有瘾疹，身体为痒。”按照过敏性疾病发病特点，可在中医学中找到类似的疾病，如过敏性鼻炎属“鼻鼽”，儿童过敏性哮喘属“小儿哮喘”，过敏性结膜炎归属“时复症”“目痒”范畴，特应性皮炎属“湿疮”“胎疮”等范畴。此类疾病的发病均与风邪关系密切，无论外风还是内风都是重要的致病因素。鼻鼽内因小儿肺脾肾三脏虚损，外因感受六淫邪气或异气之邪，以风邪与寒邪为主。肺气虚弱，腠理疏松，卫外不固，易感外邪，从口鼻而入，致肺气不宣，鼻窍不利而发为“鼻鼽”；
外邪从皮毛而入，或夹湿夹热，小儿脾虚不足濡养四肢，相搏于皮肤发为“湿疮”。头处高位，易受风邪，侵犯眼部，可出现两眦作痒、灼热等不适，发为“目痒”。小儿哮喘责之肺脾肾三脏不足，痰饮伏肺，成为宿根，外感风寒、风热引动伏邪，肺失宣降，痰气搏结，气机升降不利，发为哮喘。风邪致病范围较广，善行数变，遍及全身，无处不至，故有数种过敏性疾病合并出现的发病特点。
3.3 TD合并过敏性疾病的病因病机 TD病位涉及肝、肺、脾，过敏性疾病病位多在肺、脾、肾。二者的共同病位为肺、脾两脏。小儿有“三有余，四不足”的特点，小儿脾常不足，或喂养不当，伤于饮食，致水液代谢失调，水湿聚而成痰，痰饮停肺，循经上扰清窍，可致鼻塞流涕，夹风则出现鼻痒、喷嚏等；
“风善行数变”，循经上犯眼部亦可出现双目作痒、频繁眨眼；
相搏于皮肤则发湿疹、荨麻疹。风痰互结，流窜经络致肌肉抽动；
痰阻气道，痰气搏结，可致喉间痰鸣，发为哮喘，亦可致尖叫秽语。鼻塞流涕、鼻痒喷嚏等鼻部症状反复发作，鼻窍失于濡养，虚则风动，易诱发吸鼻、耸鼻等抽动症状。小儿肺亦不足，故多发肺系疾病，肺气虚则易感外邪，外邪引动肝风，致肝风内动。小儿脾虚，不能濡养风木，易致肝阳上亢，循经上扰引动肝风，发为抽动。TD合并过敏性疾病以肺脾气虚为共同病机基础。风与痰是致病因素，亦是病理产物，脾为生痰之源，肺为贮痰之器，肺脾失调，痰液内生；
肝、脾失调，肝风内动；
风痰相煽，痰随风动，风动生痰，风痰乱窜，阻于清窍，流于经络引起抽搐、眨眼、鼻塞、流涕、喉间痰鸣、尖叫秽语等症状。
何大雪[36]认为TD与过敏性疾病均与风邪相关，过敏性疾病起病、发展迅速，与“风性善行数变”的特点相似。TD临床表现和发病部位多变，抽动症状此起彼伏与风邪有密切关系。李锐英[37]认为“肺脾气虚”是TD与过敏性疾病共病的病机基础，易兼夹湿、痰、积滞。肺气不足，卫表不固，鼻窍失养，受风邪侵袭导致鼻鼽。日久子盗母气，脾气亦虚，化源不足，脾土不能滋养风木之脏，肝旺动风出现抽动。脾气不足致气血亏虚，土不生金致肺气亏虚，肺失宣降，津液久停聚集成痰，上犯鼻窍。石静榆[38]通过对40例抽动患儿进行辨证及系统研究发现，过敏性鼻炎为TD的常见共患病，证型以肝阳化风、脾虚肝旺居多，两者都以风邪为共同诱发因素，病机为肝阳上亢化风，或脾虚生痰动风，或外邪侵犯引动内风搅拌，里应外合，风痰相煽从而出现抽动等症状。外风侵袭，肺卫不固，宣发肃降功能失司，鼻窍不利，使得鼻痒、喷嚏、流涕、鼻塞等症状反复出现，从而加重吸鼻、眨眼等颜面抽动。刘歌[39]通过分析李宜瑞治疗小儿多发性抽动症的经验，认为两者共病的病机为“脾虚痰聚”，脾为气血生化之源，脾气虚弱，健运不及，生化乏源，肺卫失养，鼻窍不荣，肺失宣降，水液聚而生痰，上犯鼻窍。脾虚运化水饮功能失调，水湿内停，聚而生痰，停留于肺，阻于鼻窍，横窜经络，出现诸部位的抽动。脾失健运，气血无以生化，土不荣木，肝木亢旺动风。
综上所述，TD合并过敏性疾病病位以肺、脾、肝为主，致病因素有风、痰、湿、滞、火、郁，虚实夹杂，本虚为主，标实为辅。虚证以肺虚、脾虚、气虚为主，实证以风痰、肝火多见。治疗上以健脾补肺、化痰祛风、平肝熄风为治疗原则。
近年来，大量临床研究已经证实TD与过敏性疾病之间存在相关性。TD与过敏共患病的发病率持续升高，其中过敏性鼻炎和结膜炎最为常见。过敏是诱发TD的重要因素之一，国内外研究亦从不同角度分析了二者的关联，包括共同的致病基因和病理生化过程、病原体感染诱发的免疫损伤，以及心理和季节等因素。现代中医根据TD合并过敏性疾病发病特点，认为其以风、痰、湿、滞、火、郁为致病因素，以肺脾气虚、肝亢动风证为主要证型。目前对TD与过敏性疾病共患病的研究尚为粗浅，其临床治疗多依靠理论与实践经验总结，缺乏较为深入系统的机制研究，日后可侧重相关基础研究，为其临床治疗提供理论依据。
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