艾滋病合并横纹肌溶解综合征2,例分析并文献复习
时间：2023-05-29 16:00:14 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
黄 薇， 张 维， 李奇穗， 邓长刚， 孙艳雨， 袁 婧
作者单位：
重庆市公共卫生医疗救治中心感染科，重庆 400036。
横纹肌溶解综合征是一种因肌肉组织严重受损导致的综合征，急性肾损伤（AKI）是其最严重的并发症，早期识别，去除病因并积极干预尤为重要。而艾滋病患者发生横纹肌溶解综合征的病因及临床表现形式多样。本文报道2 例艾滋病患者并发横纹肌溶解综合征，并进行相关文献复习。
病例1：
男，35 岁，因“腰背疼痛伴颜面水肿5 d”入院。5 天前患者运动后（打篮球）出现腰背肌肉酸痛，伴晨起时颜面水肿、尿量减少（约300 mL/d），无发热、畏寒、寒战，无尿频、尿痛、尿色加深、排尿困难，病程中患者腰背疼痛逐渐加重，并出现双下肢水肿，遂来院就诊。该患者2 年前确诊HIV 抗体阳性，予以替诺福韦、拉米夫定、ACC007（Ⅲ期临床试验药物）抗HIV 治疗，1 个月前更换抗病毒方案为：替诺福韦、拉米夫定、依非韦伦。无其他药物使用史。体格检查：T 36.6 ℃，P 90 次/min，R 20 次/min，BP 116/70 mmHg，神志清楚，颜面部水肿；
双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音；
心律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音；
腹部饱满、柔软，无压痛及反跳痛，双肾区无叩击痛；
双下肢轻度凹陷性水肿；
四肢肌力、肌张力正常。
病例2：男，45 岁，因“腰部胀痛伴乏力20余天”入院。20 余天前患者无明显诱因出现腰背胀痛伴乏力，无发热、畏寒、寒战，无头晕、头痛、腹痛，无尿频、尿急、尿痛、血尿、排尿困难，外院查HIV 抗体阳性，遂就诊于我院。入院查体：T 36.5 ℃，P 82 次/min，R 20 次/min，BP 126/67 mmHg，神志清楚，查体合作。双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音；
心律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音；
全腹软，无压痛、反跳痛及肌紧张，双肾区无叩击痛；
骶尾部凹陷性水肿；
四肢肌力、肌张力正常。
病例1 以腰背肌肉酸痛伴颜面水肿为主要表现，该患者病程中出现尿量减少，水肿进行性加重，并在入院第三天出现酱油色尿，肌酸激酶（CK）在前三天呈进行性升高，入院第三天CK 峰值达123 340 U/L，血肌酐423.5 μmol/L，血尿素氮41.87 mmol/L。患者既往肾功能正常，短时间内血肌酐较前相对升高＞2 倍，持续24 h 尿量＜0.3 mL·kg-1· h-1，综合病因、临床症状及相关实验室检查，参照横纹肌溶解综合征临床诊断与2012 年改善全球肾脏病预后组织 （KDIGO）关于AKI 的定义及分期标准，病例1 患者符合横纹肌溶解综合征合并AKI 3 期的临床诊断。病例2 以腰部胀痛伴乏力为主要表现，血肌酐及血尿素氮在住院期间均未发现异常，但在住院第三天CK 升高达24 680 U/L，大多数研究将CK＞200 U/L 作为临界值，选择CK 大于5 倍临界值，即大于1 000 U/L作为横纹肌溶解综合征的诊断标准[1]，该患者符合横纹肌溶解综合征诊断。而横纹肌溶解综合征严重程度的判定基于不同的CK 值[2]，有研究表明，CK＞3 000 U/L 时更易发生AKI 等并发症[3]。此外，横纹肌溶解综合征还常伴发AKI[4]，2 例患者丙氨酸转氨酶（ALT）及天冬氨酸转氨酶（AST）均明显升高。病例1 发生横纹肌溶解不能完全排除核苷类似物所致，入院后停用抗HIV 药物；
2例患者均予补液、碱化尿液，维持电解质及酸碱平衡等基础治疗，并予辅酶类药物改善细胞代谢，利尿剂促进毒素排泄。病例1 因合并AKI 转入重症监护室予以持续性4 周血液滤过联合灌流治疗，好转后更换抗病毒药物为多替拉韦联合艾博韦泰，2 例患者均好转出院。住院期间实验室检查情况及预后见表1。
表1 2 例患者实验室指标及预后Table 1 Laboratory tests and outcomes of two cases of rhabdomyolysis in HIV-infected patients
以“AIDS”和 “rhabdomyolysis”为关键词，检索PubMed 数据库建库至2020 年以来公开发表的文献。收集文献资料，排除重复发表的文献。资料收集包括发表时间、年龄、性别、症状、CK 峰值、病因、AKI 情况及预后。逐篇阅读检索文献，收集相关资料进行分析总结。共检索到15 篇21 例艾滋病合并横纹肌溶解综合征的文献报道[5-19],见表2。其中有8 例患者病因不明，可能与HIV 感染有关；
有2 例可能与核苷类药物（齐多夫定）有关。21 例患者中有7 例合并AKI，占33.3%。所有患者整体结局较好，仅2 例死亡，2 例未描述结局，其余均好转出院。
表2 艾滋病合并横纹肌溶解综合征病例报告Table 2 Summary of rhabdomyolysis cases reported in HIV-infected patients
横纹肌溶解综合征是由各种原因引起的横纹肌细胞溶解、破坏，肌细胞内容物（肌红蛋白、CK）释放入循环系统进而引发代谢紊乱和器官功能障碍的综合征[20]。横纹肌溶解综合征在HIV 感染人群，特别是晚期HIV 患者中较常见[21]。来自美国加州的一项队列研究报告显示，HIV 阳性患者横纹肌溶解的发生率比HIV 阴性患者高10 倍[21]。该病主要表现为CK 水平明显升高，可伴有肌红蛋白尿以及肌肉疼痛。发病时血清CK 水平高于正常值上限的5 倍，大样本研究表明，患者的平均CK峰值在10 000～25 000 U/L[22-23]。该病的临床表现多不相同，轻症仅表现为血清肌酶升高，严重者可表现为AKI，甚至发生严重电解质紊乱而危及生命[19，24]，约 15%～40%患者合并AKI，病死率高达20%[25]。
目前已发现的横纹肌溶解综合征病因超过200种，包括直接肌肉损伤、运动、电解质异常、内分泌疾病、遗传性疾病、感染、烧伤、毒素、药物治疗、自身免疫性疾病等[26]。病例1 在发病前5 d有大量运动史，王劭亮等[27]报道了37 例因运动导致的运动性横纹肌溶解症，严重者可并发AKI及多器官功能不全综合征[28-29]。有研究表明HIV急性感染阶段可导致HIV 相关性肌病，从而导致横纹肌溶解[30-31]。Mahé 等[5]报道了第1 例横纹肌溶解伴HIV 感染患者，作者认为HIV 感染可能是发生横纹肌溶解的原因。此外，HIV 感染相关的骨骼肌肉疾病也有报道[32]，这些患者多表现为从肌病到多发性肌炎，最终到横纹肌溶解。多发性肌炎是艾滋病患者最常见的肌肉病，肌肉活检提示为感染性浸润改变，可见吞噬现象并有肌纤维坏死，有时可见胞浆内小体[33]。Dalakas 等[34]报道了2 例与HIV 感染相关的多发性肌炎，肌肉活检显示OKT4 和人类T 细胞病毒Ⅲ型炎性细胞围绕肌原纤维，这表明HIV 直接入侵或相关的免疫机制是导致肌肉损伤的原因，并且在感染艾滋病D 型反转录病毒 （SRV- 1）猴子的肌肉中分离出了HIV，提示该病毒具有直接感染肌肉的能力。HIV 诱导的横纹肌溶解肌肉活检显示非特异性炎症性肌病，并伴有局部坏死和再生纤维[35]。反转录病毒是一组与人类疾病密切相关的病毒，可能在人类肌病中发挥作用。
我们发现HIV 感染引起的肌病并不少见，据统计约占HIV 感染患者总数的5.5%[36]，但大多是在病程后期出现[37]，肌肉疼痛特点为间歇性、较缓和，一般可持续数周[38]。HIV 感染相关性肌病发病机制可能有以下3 个方面，即①HIV 病毒对肌组织的直接损害：有资料显示在HIV 相关性多发性肌炎患者的肌肉组织中存在HIV 抗原颗粒，这些颗粒可直接在组织血管内皮等细胞内复制从而导致肌肉炎症[39]；
②反应性免疫机制：虽然我们报道的2 例患者检测多项自身抗体均为阴性，但HIV 机会性感染病原体或其代谢产物可能通过介导机体免疫反应而导致类似自身免疫性疾病表现，其中包括自身免疫性肌病[40]；
③机会性感染：HIV 感染导致免疫缺陷，可引起反复的机会性感染，而机会性感染病原体可以是导致个别HIV 感染患者发生肌肉骨骼疾病的直接原因。
Koubar 等[31]的研究表明，HIV 感染患者中有6%的横纹肌溶解病因可归因于药物。病例1 患者持续2 年服用替诺福韦及拉米夫定抗HIV，替诺福韦和拉米夫定是常见的核苷类反转录酶抑制剂，均有发生横纹肌溶解的风险。一项纳入了166 例患者的回顾性研究表明，予以替诺福韦/恩曲他滨和洛匹那韦/利托那韦进行30 d HIV 暴露后预防，有1 例患者发生横纹肌溶解[41]。Mikhail 等[42]报道了1 例HIV 阳性合并高脂血症的患者，在服用替诺福韦联合普伐他汀4 个月后出现横纹肌溶解。Spiegel 等[43]报道了1 例HIV 阳性患者服用替诺福韦5 d 后并发横纹肌溶解综合征，并导致AKI，停药后横纹肌溶解和AKI 均消失，考虑替诺福韦可能是导致AKI 的直接原因。孙梅影等[44]报道了1 例乙型病毒性肝炎患者在服用拉米夫定抗乙肝病毒3 年后出现CK 进行性升高，肌肉活检提示陈旧性坏死肌纤维伴炎性细胞浸润，停止服用拉米夫后，患者症状缓解，考虑横纹肌溶解与使用拉米夫定相关。Mendila 等[45]报道1 例艾滋病患者服用拉米夫丁6 周后出现血清CK 显著升高，停止服用拉米夫定后CK 恢复正常。通过对大量文献的回顾，我们考虑病例1 发生横纹肌溶解症可能还与使用替诺福韦以及拉米夫定相关。
一些抗HIV 的复方制剂与5-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂一起服用时，可能发生潜在的药物相互作用从而导致横纹肌溶解。Suttels 等[46]报道了1 例HIV 患者同时服用抗HIV 复方制剂（艾考恩丙替片）和普伐他汀/非诺贝特2 周后发生横纹肌溶解，并且导致了AKI，停药后患者肾功能逐渐恢复。他汀类药物 （HMGCoA 还原酶抑制剂）与其他药物之间的相互作用会干扰其代谢，从而引发肌肉毒性，并且他汀类药物具有直接肌肉毒性，能诱导特异性泛素蛋白连接酶的表达，影响肌细胞再生。尽管抗HIV 的复方制剂使得患者服药依从性增加，但是艾考恩丙替片（EVG/COBI/FTC/TAF）中的EVG 经由细胞色素CYP3A4 在肝脏中代谢，由于竞争效应，这可能增加了他汀类药物的血药浓度，从而促进横纹肌溶解的发生，甚至导致AKI。这一病例揭示了HIV 患者治疗的复杂性，这些患者有可能发生多种药物相互作用，特别是当他汀类药物与固定的抗反转录病毒药物组合时。
综上所述，横纹肌溶解症在HIV 阳性人群中更为常见，特别是在晚期患者中，严重者可表现为AKI。导致横纹肌溶解的病因复杂，早期检查血清CK 有利于及早确定诊断。反转录病毒可能在人类肌病中发挥作用，有6%的横纹肌溶解症病因可归因于药物治疗，尤其是核苷类反转录酶抑制剂。除此之外，一些抗HIV 复方制剂与HMGCoA 还原酶抑制剂一起服用时，由于发生药物相互作用从而导致横纹肌溶解。AKI 是一种严重的并发症，会增加慢性肾脏病的死亡风险。当治疗艾滋病合并多系统疾病时，临床医师应该考虑到这些药物之间潜在的相互作用，如果发生或高度怀疑横纹肌溶解症，应及时停药并采取相应的治疗，保证患者用药安全。
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