“假”城门，真通道——人工离子通道
时间：2023-05-28 14:00:22 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
鲁轶楠，钟思敏，孙鸿程，刘俊秋
杭州师范大学材料与化学化工学院，杭州 311121
人体是由数百万亿个细胞构成，而每个细胞都是一座神奇的城市。就像人类世界一样，细胞里也有各种工厂、道路、居民楼和无数生活在这里的子民。城市里的离子居民每天都能够通过离子通道或离子泵进出工作，维持着整个城市的平衡。
一般来讲，物质想要进出细胞城有两种运输方式——主动运输和被动运输(亦称易化扩散、简单扩散)。主动运输是指物质沿着逆化学浓度梯度差的方式运输，通常需要借助载体蛋白并消耗ATP来完成。而被动运输则是物质顺浓度梯度且不消耗ATP所进行的运输方式，仅需要通道蛋白或载体蛋白的协助即可完成。离子通道作为离子被动运输的主要通路，它能将细胞城一侧的离子被动运输到另一侧；
同时，离子通道也是调节细胞渗透压、膜电位以及神经信号转导的关键场所。
细胞城外，一切如旧，大家排着队等待城门——离子通道的开启。这天，钾离子先生(简称钾先生)站在细胞城脚下，今天是他第一天上班。紧张而激动的钾先生抬头环顾四周，率先望见的是一座座高大雄伟的城门，然后再是城门前排着的那些整齐有序的队伍。看向面前熙熙攘攘的人群，钾先生没有细想，就急忙跑向了那支最短的队伍——他可不想在上班第一天就给同事们留下迟到的印象。
队伍在慢慢地向前移动着，“可算轮到我进城了。”钾离子先生期待着。可没料到，离子通道守卫以“通行证不合格”为由将他拦在门外。望向着近在咫尺的城市，钾离子先生也只能讪讪离开队伍。
突然，一股拉力扯住焦虑茫然的钾先生，他听见一个女士的声音，“诶，你是钾离子家族的吧。”
钾离子先生本能地点了点头，只见他面前的女士露出友善的微笑，指了指另外一排队伍，说道：“跟我来，你的队伍在那呢。”
“我猜你一定是新来的吧，还不太了解我们的离子通道。”走在路上时女士调侃道。
“是的，您知道他们为什么不让我进城吗？”钾离子茫然地问道。
女士笑了笑，解释道：“你有所不知，我们细胞城能够每天顺利地运转，离子通道可发挥了至关重要的作用。为了避免不法分子的渗入，不同的离子通道都是相互独立的，通道会对所有进出通道的离子们进行身份核验，不同的离子只能通过他们特定的通道进出，这是通道的选择性。”女士继续补充道：“你刚才要进入的是钠离子通道，我们前面这里才是钾离子的验证通道呢。”
钾离子先生的视线逐渐定格在这座城门上，在它面前的是两个形状各异的蛋白质分子，他们镶嵌在细胞膜城墙上，并且这两个分子相向而对，形成了独特的通道形状，尺寸似乎比之前的通道大了一些。“原来城门的通道是这个样子的呀。”钾离子先生想道，随后他又转头看向其他城门，惊奇地发现每个城门的通道形状都是不同的。
女士进一步解释道：“这些由水分子占据的孔隙就是水溶性物质快速进出细胞的通道，它能控制各类离子，糖类以及需要离开细胞的水溶性废物等物质的进出。并且，孔隙的大小、离子形成氢键的能力以及孔道内相互作用的强度，都是离子通道对我们特异性的体现。所以，钾离子先生，之后你要出城的话，可要注意贴在墙上的特许离子通过说明哦，不然排错队伍可就出不去了呢。”
“原来如此！”钾离子先生恍然大悟，随后又请教道，“那我以后是不是可以随时从这个通道自由出入呢？”
女士笑着，继续解释道：“当然不行，我们的通道还有另外一个特别重要的特性——开关性。为了维护细胞城里的物资平衡，负责我们进出的离子通道是受到上级部门的指令控制的，比如膜电位的变化、有递质受体结合或者受到外力的刺激等。根据刺激方式的不同，又可以把离子通道区分为电压门控型[1]、配体门控型及机械门控型(图1)。你看，右边的大门上还有一个蛋白质锁孔，这就是典型的配体门控性通道，只有对应递质和相应的蛋白质受体相结合，通道大门才能打开。而我们面前的这道大门，它是电压门控性离子通道，当电位发生变化，才可以开启大门哦！”
图1 离子通道类型及开关示意图
就在这时，城门吱吱响起，钾先生面前的通道缓缓地打开。原来城内阴离子过剩造成细胞内外的电位差发生了变化！
“现在我们就能进城了吧？”钾先生好奇道。
“嗯！”
细胞核大楼内，蛋白质警官正在走廊巡逻，它将手电筒扫过角落时，一道黑影一闪而过。
“呼～，差点被发现，我还没玩够呢，可不能直接被抓走。”黑暗里传来一道狡黠的声音，随之慢慢浮现出“它”的身影。
正当“它”探头观察时，突然被蛋白质警官一个翻身压倒在地，“你是谁，为什么闯进细胞核大楼？”蛋白质警官冷声质问道。
“警官，我是编码钾离子通道的基因呀，你是不是认错人了？”“它”讨好道。趁警官放松瞬间，“它”立刻转身跑远，没成想在转角就撞上前来逮捕它的人。
“变异钾离子通道编码基因，你表达的钾离子通道已被检验为不合格，请配合我们的工作。”大队长拿出检测报告，并指派蛋白质警官立即上报。
收到蛋白质警官的汇报后，司令室内陷入了短暂的寂静。众人皆知，变异钾离子通道蛋白的出现会直接影响基因的转录和翻译过程，导致钾离子通道蛋白折叠组装异常、膜运输缺陷，而这些变化最终将通过影响离子通道的门控动力学特性或者离子选择性等途径造成钾离子通道功能异常。
果然，钾离子通道编码基因的变异已经影响到了钾离子通道的运行。
城门前的钾离子先生注意到离子通道的大门突然之间开始缓缓关闭，通道越来越窄……
此时的人体外部：外界的科学家已经通过电压和电流钳位技术、单通道电流记录技术、通道蛋白分离、纯化技术等技术检测到人体生理的不正常反应。
“不好，教授，人体内钾通道蛋白出现了异常，这会导致生理功能紊乱甚至引发囊性纤维化、心律失常[2]、癫痫[3]以及糖尿病[4]等严重的钾离子通道疾病。如果再这样下去，人体就会有巨大危险。”
正当众人感到焦头烂额时，司令室就迎来了一批整齐有素的军队。
中心体上将随身上前介绍道：“司令长先生，这几位是人类科学家研制出来的人工钾离子通道，它们分别由冠醚、柱芳烃、环肽、葫芦脲、螺旋体等大环结构(图2)构筑而成，通过其特有的孔道结构及电荷分布特质，实现对钾离子的特异性识别与转运[5,6]。并且人工合成的离子通道的结构更简单、性能更稳定，关键时刻他们能够帮助城市恢复稳定。”
图2 人工跨膜离子传输通道示意图
“你们好，我是这里的司令长细胞核，非常感谢你们的及时援助。”司令长招呼道，“请简要介绍一下你们的工作原理及内容。”
“你好，司令长先生，我是队长人工钾通道。我们已经收到命令，接下来会代替损毁的离子通道，继续完成传输离子的工作。”
“人工钾离子通道的设计，必须先要认识一下被称为‘单纯中的优美’的天然钾离子通道结构：每一个通道具有4个相同的子单位作为离子识别位点，它们围绕在中心的孔周围，像橔板一样排列，构成了钾离子的专属通道，这也是体积更小的钠离子无法通过的原因。”
他继续补充道，“通常，人工钾离子通道设计需要考虑三个因素：亲脂性、通道总长度、离子识别位点。亲脂性是决定超分子有效插入膜以形成离子通道的重要因素；
通道总长度指跨越磷脂双层膜厚度；
特异性识别位点则对于离子选择性至关重要[7]。因此，人工钾离子通道一般由两部分组成：一部分是通道区，它能够阻碍其他离子(尤其是钠离子)的进出，而选择性地通过钾离子；
另一部分是门控开关区，在刺激驱动下，通道分子通过可逆进出脂双层，实现对钾离子跨膜输送过程开关的调控[8]。”
以芳香型螺旋为支架开发的人工钾离子通道为例，通过改变螺旋构筑基元的序列结构，从而可构建出不同内径和电荷分布的螺旋折叠体人工钾离子通道(图3)[9]。我们发现，螺旋体1具有与钠离子尺寸(2.04 Å，1 Å = 0.1 nm)相匹配的通道结构(2.3 Å)，造成其优异的钠离子传输效率及极低的K/Na选择性(0.19-0.24，即钾离子和钠离子传输速率之比SK/Na)。相比之下，螺旋体2则具有与钾离子尺寸(2.76 Å)相匹配的通道结构(2.7 Å)，其展现出最佳的K/Na选择性(10.2-32.6)，而更大尺寸的螺旋体3的K/Na选择性值仅有4.0-22.7。
图3 人造螺旋结构尺寸设计及钾离子选择性传输
在这次任务中，人工钾离子通道队伍各司其职，通力合作：冠醚类通道和柱芳烃通道可实现对钾离子的选择性高效跨膜传输，通过限制钠离子等其他居民的进城人流量，为钾先生的出城争取了时间。除此之外，人工螺旋通道及环肽通道，负责限制离子通道在磷脂膜上的开放时间，从而控制神经元的发放频率；
体型庞大的钙激活通道队员可在短时间内传送大量钾离子；
内向整流式钾通道队员则控制静息电位和输入电阻，负责保护心肌和抗心律失常[8]。
就这样，人工钾离子通道代替受阻的天然钾离子通道将居民的生活用品和食物选择性地运入细胞城内，并将生活垃圾排出城外，有效解决了离子失衡问题。
有了人工钾离子通道的加入，等候多时的钾先生终于顺利地进入了城市，而由突变基因造成的混乱也逐渐平稳下来，细胞城市重新正常运转。
【背景音】有这么一群人，它们坚守在战斗一线，为全楼居民的生命安全保驾护航。
【采访现场】通行码出示一下！
记者：“目前，细胞大楼的交通已恢复正常。今天，就让我们来采访一下本次战斗胜利的‘门面担当’——人工钾离子通道队员们。”
人工钾离子通道队长停下手上的工作，转向镜头：“记者好，大家好！”
记者将话筒向前递了一递：“人工钾离子通道队长，您好！听说这次的城市危机多亏了您们的帮助才得到顺利解决，可以和我们讲讲您们是如何完成这次艰难任务的吗？”
人工钾离子通道队长谦虚道：“本次的任务主要是协助钾离子完成跨膜运输，但是实际上这个过程非常困难。科学家通过应用氢键、范德华力、Π-Π堆积，亲疏水等弱作用力，以超分子自组装的形式，打造了我们这样一支具有专一性、刺激响应性的快速反应队伍[10]。为了完美吻合钾离子通过的形状，科学家对我们进行了定制化设计。除此之外，因为我们可以在较短时间内完成设计，实现量产，所以就会有源源不断的同伴来支援，协助完成任务，解决困难。”
记者扬了扬眉：“你刚刚提到人工离子通道是可定制的，可以具体说说吗？”
人工钾离子通道队长娓娓道来：“目前，根据不同的化学结构和新奇的作用力，人工离子通道家族主要分为五类——单分子大分子型、木桶板型、桶箍型、花桶和胶束型[11]。例如，我们单分子大分子中的螺旋肽人工离子通道就是优秀的定制化产物，它具有规则的机构，可调控的长度和孔径大小以及稳定、可修饰的优点。而且除了可以定制传统的电压门控性，科学家还能设计pH响应、光敏性、配位门控等多种门控性人工离子通道。例如通过调控人工螺旋体孔道内部的正电荷分布，实现由人工钠离子通道向人工氯离子通道的智能转变(图4a)，而且Cl-/Na+选择比高达41[12]。此外，科学家设计构筑了配体门控人工螺旋通道(图4b)，它能够通过与配体(Cu+)的结合形成更优良的双螺旋系统，从而实现离子跨膜转运的智能开关转变[13]。”
图4 (a) 电荷反转智能人工通道设计；
(b) 配体门控人工离子通道开关设计
人工离子通道队长兴奋地继续说道：“甚至，我们能够通过结构定向设计，可以实现离子选择性转运体的模块化可调分子设计。比如，我们可以改变离子通道中冠醚的分子结构，通过设计含12-冠-4、15-冠-5、18-冠-6以及尺寸更大的21-冠-7的人工离子通道，它们分别对锂离子(Li+)、钠离子(Na+)、钾离子(K+)及铷/铯离子(Rb+/Cs+)具有较强的结合能力，从而实现对不同离子的选择性转运(图5)[14]。目前通道的孔径最小已经可以设计到原子级别了！我们家族的多样性和功能性已经为人类解决了不少难题。”
图5 不同离子的人工跨膜通道
记者追问道：“既然人工离子通道家族这么厉害，那你们可以替代天然离子通道，甚至塑造全新的生命体吗？”
队长摇了摇头：“以目前的技术来讲，我们的水平还是远远不够的！近几年，关于可控膜内通道结构的研究的确已取得很大的进展。但是对科学家来讲，设计出具有接近天然通道复杂度，以及同时在传输选择性和速率上达到天然通道水平的人工离子通道，仍然是一道难以跨越的鸿沟！我们的确可以做到远超天然离子通道的速度，但在渗透性和选择性的最佳平衡上还远不及天然离子通道的精妙。”
人工钾离子通道队长补充道：“这些都是我们需要进步和完善的地方，不过，我们的优势也是不可小瞧的。我们数量众多、种类丰富，各自都具有不同的特性，像是人工阴离子通道可允许阴离子顺电化学梯度被动扩散，它的选择性常与氢键、离子对和阴离子-偶极相互作用有关；
而人工阳离子通道[6](如钠离子、钾离子、钙离子通道等)因其内壁带有负电荷，故倾向于允许阳离子通过，其选择性则通常与离子配位有关。而且，除了阴阳离子之外，我们还常和水通道(控制水在细胞中的进出，是‘细胞的水泵’)，质子通道(H+)等配合作战，以便于水、离子等其他分子在细胞间的交换。另外，结构精细、功能多样的我们，不仅可以治疗各种离子通道疾病，在不对称催化、传感器、光电材料方面[15]也有许多应用潜力。当然，现在人工离子通道家族还只是在萌芽期，相信经过科学家的努力，总有一天，我们会真正达到天然离子通道的水平！”
记者：“看来天然离子通道在我们生命体中还是不可替代的。由于时间关系，今天的访谈就到此结束，让我们再次感谢人工离子通道的付出!”
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