外周血淋巴细胞绝对计数与老年DLBCL患者临床特征和R-CHOP方案化疗效果的关系*
时间：2023-01-16 20:45:15 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
陈莎 季杰 袁颖 姜凯 舒小华
(1.广元市中心医院血液内科, 四川 广元 628099;2.四川大学华西医院血液内科, 四川 成都 610041;3.广元市中心医院儿内科, 四川 广元 628099)
弥漫大B细胞淋巴瘤(Diffuse Large B-cell Lymphoma,DLBCL)是非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin Lymphoma,NHL)的常见亚型，约占NHL患者的40%[1]，其中60岁以上老年人是DLBCL发病的主要人群，临床多表现为无痛性、进行性淋巴结肿大，伴发热、乏力和盗汗等症状。DLBCL具有临床侵袭性，病情易进展，早诊断和积极接受化疗对改善预后具有重要意义[2]。近些年随着利妥昔单抗的推广应用，与标准CHOP方案比较，R-CHOP方案的化疗效果更佳，预后状况也得到进一步改善。但临床发现，仍有部分DLBCL患者对R-CHOP方案化疗的敏感性较差，导致病情继续进展恶化[3-4]。因此若能早期评估化疗敏感性，对指导临床制定个性化治疗方案和提高化疗效果有益。淋巴细胞绝对计数(Absolute lymphocyte count，ALC)是白细胞计数中的淋巴细胞数量，属特异性免疫活性细胞，在机体免疫应答中起到关键作用。近些年有报道[5-6]发现，外周血ALC与血液恶性肿瘤的预后生存存在紧密关联，为预后评估提供可靠参考指标。目前ALC与60岁以上老年DLBCL患者的文献报道偏少，ALC表达水平与老年DLBCL患者的临床特征和化疗效果之间是否存在密切关联尚不完全明确，本研究回顾性分析本院近4年收治且成功随访的127例老年DLBCL患者相关资料，对上述问题进行深入探究，以期对临床治疗方案的选择提供参考依据。
1.1 一般资料 收集2017年1月～2021年2月在广元市中心医院血液内科就诊并接受治疗的127例老年DLBCL患者的临床相关资料行单中心回顾性分析研究。DLBCL患者纳入标准[7-8]：①入院后积极接受相关配套检查，结合症状表现、实验室检查、免疫组化法和组织病理结果确诊DLBCL。②首次诊断为DLBCL，患者年龄≥60岁，首次确诊DLBCL，且在知情同意和机体耐受前提下成功完成≥4个疗程R-CHOP方案化疗。③人口学、临床症状、实验室检查指标和化疗结果等资料均保留充分。排除标准[9-10]：①合并严重心肺疾病、肝肾功能障碍、凝血功能异常或其他恶性肿瘤。②合并严重感染、乙型肝炎活动期。③相关资料保留不完整者。本研究获医院伦理委员会审核通过，患者均签署知情同意书。
1.2 方法
1.2.1 ALC水平分组和资料收集 依据DLBCL患者入院确诊时外周血ALC水平进行分组，分成低ALC组(ALC<1.0×109/L)51例和高ALC组(ALC≥1.0×109/L)76例[11]。ALC水平采用流式细胞仪(美国BD公司FACSCalibur型)检测，相关实验室指标均由同组检验科医师完成。收集患者下列指标：性别、年龄、DLBCL临床分期(Ⅰ～Ⅱ期/Ⅲ～Ⅳ期)、体能分级(ECOG)评分(0～1分/2～4分)、淋巴瘤国际预后指数(IPI)评分(0～2分/3～5分)、血清碱性磷酸酶(ALP)、白蛋白(ALB)和血红蛋白(Hb)等，其中IPI评分范围为0～5分，0～2分为低危或低中危，3～5分为中高危或高危。ALP升高：男性>150 U/L，女性>100 U/L。ALB降低：<40 g/L。Hb降低：男性<120 g/L，女性<110 g/L。
1.2.2 R-CHOP方案化疗及分组 所有DLBCL患者均接受R-CHOP方案化疗，即利妥昔单抗375 mg/m2+标准CHOP方案，连续21 d为1个疗程，均完成≥4个疗程，且4个化疗结束后均能进行疗效评估，疗效标准参考《非霍奇金淋巴瘤疗效评价标准》[12]，评定结果为CR、PR、SD和PD。本研究将CR+PR记为缓解组，将SD+PD记为未缓解组。
1.3 统计学方分析 采用SPSS.21软件进行统计分析，不同组间老年DLBCL患者的临床相关资料用Excel归纳整理。计数资料用率(%)表示，组间临床特征相关指标比较采用2检验。采用Spearman相关分析法分析ALC水平与IPI评分的关系。将单因素分析中有统计学意义的变量纳入二元Logistic回归模型，分析ALC水平与老年DLBCL患者R-CHOP方案化疗效果的关系。以P<0.05为差异有统计学意义。
2.1 不同ALC水平组间临床特征比较 不同ALC水平组间性别、年龄、ECOG评分和ALP升高率、ALB降低率、Hb降低率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，与高ALC组比较，低ALC组临床分期Ⅲ～Ⅳ期、IPI评分3～5分的比重均明显较高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。
表1 不同ALC水平组间临床资料比较[n(×10-2)]
2.2 化疗前ALC水平与IPI评分相关性分析 老年DLBCL患者化疗前ALC水平与IPI评分呈明显负相关(r=-0.720，P=0.000，P<0.05)，见图1。
图1 化疗前老年DLBCL患者ALC水平与IPI评分的相关性
2.3 不同ALC水平组间R-CHOP方案化疗效果比较 127例老年DLBCL患者R-CHOP方案化疗4个疗程后，CR、PR分别50例和42例，化疗缓解率为72.44%(92/127)，化疗未缓解率为27.56%(35/127)。与高ALC组比较，低ALC组化疗缓解率明显较低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。
表2 不同ALC水平组间R-CHOP方案化疗效果比较[n(×10-2)]
2.4 化疗缓解组与未缓解组临床特征比较 缓解组与未缓解组性别、年龄、ECOG评分、ALP升高率、ALB降低率、Hb降低率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，与缓解组比较，未缓解组临床分期Ⅲ～Ⅳ期、IPI评分3～5分和ALC<1.0×109/L的比重均明显较高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。
2.5 ALC水平与R-CHOP方案化疗效果的关系 将表3单因素分析中P<0.05的指标(临床分期、IPI评分和ALC)作为自变量，将R-CHOP方案化疗效果作为因变量(缓解=0，未缓解=1)，进行二元Logistic回归分析。结果显示，临床分期Ⅲ～Ⅳ期、IPI评分3～5分和ALC<1.0×109/L均是影响R-CHOP方案化疗效果的独立危险因素(P<0.05)。见表4。
表3 化疗缓解组与未缓解组临床特征比较[n(×10-2)]
表4 R-CHOP方案化疗效果的影响因素分析
R-CHOP方案已广泛用于DLBCL临床治疗，普遍认为，R-CHOP方案疗效和预后方面优于CHOP方案。但DLBCL作为一种异质性疾病，病因机制和个体病情特点表现多样，R-CHOP方案化疗的耐药现象仍然存在，可进展为难治性DLBCL和导致患者死亡[13-14]。既往临床主要依据IPI评分进行病情危险分层和预后评估，随IPI评分增加，病情危险程度增加，化疗效果和预后状况随之下降，高危组(4～5分)5年生存率不足30%[15]，但IPI评分系统的精准性也有待提高。随着淋巴瘤相关研究深入，临床发现ALC与DLBCL发生、进展密切相关，在预后评估方面也有一定价值。本研究对此进行挖掘，分析ALC与老年DLBCL患者临床特征及R-CHOP方案化疗效果的关系。
淋巴细胞作为人体免疫系统的重要构成部分，对免疫系统发挥免疫监视功能和维持机体内环境平衡至关重要。NHL相关分子生物学研究表明，抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)具有识别和直接杀伤靶细胞的作抗肿瘤免疫作用，其中介导ADCC的免疫细胞主要是NK细胞。淋巴细胞可分为T、B淋巴细胞和NK细胞，若淋巴细胞生成异常减少、消耗或破坏增多，ADCC作用明显减弱，对肿瘤细胞的杀伤性下降，导致DLBCL肿瘤继续增殖并侵犯机体正常器官组织，其中胃肠道是DLBCL最常见累及部位[16-17]。本研究依据上述淋巴细胞与NHL的关系，对127例老年DLBCL患者依据ALC检测水平进行分组，结果显示，与高ALC组相比，低ALC组化疗前DLBCL临床分期和IPI评分更高，且ALC水平与IPI评分呈明显负相关，与报道[18-19]研究相符，表示ALC异常下降者的病情危险程度更高，原因与淋巴细胞数量减少降低机体免疫监视作用有关，为DLBCL病情进展提供了有利肿瘤微环境，因此多表现为Ⅲ～Ⅳ期和危险分层增加[20-21]。临床实际中也发现，初次确诊为Ⅲ～Ⅳ期的DLBCL患者中，ALC<1.0×109/L的现象更常见，也证实了ALC与老年DLBCL患者上述临床特征的密切关系。
ALC水平对R-CHOP方案化疗效果是否产生显著影响尚不明确，本研究结果显示，与高ALC组R-CHOP方案缓解率80.26%相比，低ALC组60.78%显著较低，与报道[22]结论有相同之处，提示ALC异常降低者可能面临更高的化疗获益风险。本研究二元Logistic回归分析显示，化疗前ALC是影响老年DLBCL患者R-CHOP方案化疗效果的独立危险因素，与ALC≥1.0×109/L者相比，ALC<1.0×109/L者R-CHOP方案化疗无缓解效果的发生风险增加了1.803倍。甄敬飞[23]报道指出，外周血ALC水平可作为B细胞淋巴瘤(BCL)预后的重要指标，ALC降低者总生存期(OS)明显缩短。因此需重视DLBCL的ALC检测，对ALC减少者应制定相应治疗措施。有报道[24]指出，可通过自体DC-CIK细胞治疗提高DLBCL患者ALC水平，起到改善细胞免疫功能和抗肿瘤作用。本研究不足之处在于：为单中心回顾性分析，收治的老年DLBCL病例并不多，导致样本量偏少，可能对研究结果产生一定干扰；
此外因缺乏长期随访条件，未能探讨ALC与DLBCL复发及5年总生存的关系，后续需进一步完善。
外周血ALC与老年DLBCL患者的部分临床特征紧密相关，表现为ALC异常降低者的临床分期和IPI评分更高，而且外周血ALC是R-CHOP方案近期化疗效果的影响因素，ALC异常降低者可能面临更高的化疗耐药风险，化疗敏感性较差。
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