血清维生素D水平对老年慢性肾脏病患者肾功能的影响

章晓炎， 徐 静， 璩 斌

（上海交通大学医学院附属瑞金医院a.老年科；
b.肾脏科；
c.检验科，上海 200025）

慢性肾脏病（chronic kidney disease,CKD）的防治是全球性公共卫生问题，老年人是CKD高发人群，其患病率远高于年轻人[1]。老年CKD患者的各种并发症是影响其生命和生活质量的主要因素，CKD-矿物质和骨异常为其中之一。维生素D及其活性代谢产物是调节体内钙磷代谢、骨代谢平衡的重要激素。经近曲肾小管上皮细胞线粒体中的1α羟化酶作用，肾脏是25-羟基维生素D[25(OH)D]转化为维生素D的活性形式1,25-二羟基维生素D的主要部位。CKD患者由于肾脏结构和功能破坏，会导致活性维生素D的缺乏，进而引起继发性甲状旁腺功能亢进以及CKD相关的矿物质和骨疾病。研究显示，当CKD患者肾小球滤过率低于45 mL/（min·1.73 m2）时，血清甲状旁腺激素水平已经开始升高，因此在CKD的早期阶段，可能已存在钙、磷代谢紊乱和维生素D稳态失调[2-3]。另一方面，由于饮食中摄入、皮肤合成内源性维生素D、户外体育锻炼的减少以及衰老本身可加重维生素D含量不足和肾功能受损所导致的骨代谢紊乱，使得老年CKD患者维生素D缺乏的发生率更高。近年来许多研究表明维生素D与CKD的进展亦存在密切关系[4-7]。

本研究通过分析不同CKD分期的老年CKD患者的临床资料，调查维生素D水平并探讨其与老年CKD肾功能不全的相关性。

一、对象

选取2014年1月至2019年5月在上海交通大学医学院附属瑞金医院肾脏科和老年病科诊治及随访超过6个月的1～4期CKD患者347例。入选标准：患者年龄≥60岁且符合改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease:Improving Global Outcomes,KDIGO）指南中CKD 1～4期的诊断标准[8]。排除标准：接受过甲状旁腺切除术；
急性感染；
近期服用糖皮质激素、细胞毒性药物和（或）免疫抑制剂；
严重肝功能异常、恶性肿瘤、血液系统疾病；
近期发生心脑血管事件；
近期服用降尿酸药物；
其他严重循环、呼吸、消化系统疾病；
CKD5期或已行任何形式的肾脏替代治疗；
在随访期间出现任何原因引起的死亡。

二、研究方法

1.患者资料：收集患者性别、年龄、血压等基线资料，包括采集实验室检验结果，如白细胞、血红蛋白、白蛋白、血钙、血磷、25(OH)D、甲状旁腺素、糖化血红蛋白、肌酐、尿酸、甘油三酯、总胆固醇、24 h尿蛋白定量等。计算患者随访末的血肌酐值，估算的肾小球滤过率 （estimated glomerular filtration rate，eGFR）使用CKD-EPI公式评估[9]，eGFR[mL/（min·1.73 m2）]=186×血肌酐-1.154×年龄-0.203×0.742（女性）×1.233（中国人），以随访过程中eGFR下降≥30%或出现终末期肾脏病（end stage renal disease，ESRD）为终点事件。本组患者中CKD 1～2期的中位随访时间为36.5（26.0～43.0）个月，CKD 3～4期为31.0（20.3～41.8）个月。

2.分组：采用化学发光法测定血清25(OH)D水平。按照中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会发布的维生素D及其类似物临床应用共识[10]中建议，血清25(OH)D＞75 nmol/L为维生素D充足，50～75 nmol/L为维生素D不足，＜50 nmol/L为维生素D缺乏，＜25 nmol/L为维生素D严重缺乏。按25(OH)D水平将患者分为维生素D缺乏组[25(OH)D＜50 nmol/L]及不缺乏组[包括充足及不足，即25(OH)D≥50 nmol/L]。

三、统计学方法

采用SPSS 13.0统计软件进行统计分析。正态检验采用目测法（Q-Q图）及正态性检验法（Kolmogorov-Smirnov检验）。计量资料通过±s（正态分布）或中位数（全距）（非正态分布）表示，两样本比较采用两独立样本t检验（正态分布）或秩和检验（非正态分布）；
计数资料用例数和百分比表示，2组间率比较采用χ2检验或Fisher精确概率法。单因素或多因素Logistic回归分析患者发生3期及以上CKD[即eGFR＜60 mL/（min·1.73m2）]的独立风险因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

一、不同eGFR水平患者临床指标的比较

347例患者中242例为CKD 1～2期[eGFR≥60 mL/（min·1.73 m2）]，余105例为CKD 3期及以上[eGFR≥60 mL/（min·1.73 m2）]。与CKD 1～2期的患者相比，CKD 3期及以上患者的白细胞、尿蛋白、血肌酐、尿酸水平较高，而白蛋白、25(OH)D水平较低，差异均有统计学意义（均P＜0.05）（见表1）。

表1 不同CKD分期临床指标的比较[n(%)/（±s)中位数（全距）]

表1 不同CKD分期临床指标的比较[n(%)/（±s)中位数（全距）]

1 mmHg=0.133 kPa；
eGFR：估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate）。

项目 CKD 1～2期（n=242） CKD 3期及以上（n=105） P男/女（n） 116/126 58/47 0.211年龄（岁） 76.0（70.0～83.0） 78.0（71.0～84.0） 0.265收缩压（mmHg） 134.0（120.0～148.0） 133.0（120.0～149.0） 0.737舒张压（mmHg） 70.0（65.0～80.0） 70.0（64.5～80.0） 0.707白细胞（×109/L） 6.0（5.0～7.1） 6.8（5.0～8.2） 0.026血红蛋白（g/L） 130.7±18.2 119.1±17.5 0.639白蛋白（g/L） 37.0（34.0～40.0） 35.0（32.0～38.5） ＜0.001 25(OH)D（nmol/L） 52.6（37.4～70.8） 42.5（34.5～53.6） ＜0.001血钙（mmol/L） 2.2±0.1 2.2±0.2 0.123血磷（mmol/L） 1.0±0.2 1.0±0.1 0.295甲状旁腺素（ng/L） 50.5（38.7～61.5） 52.9（35.6～69.1） 0.813尿蛋白量（g/24 h） 0.3（0.2～0.8) 0.9（0.4～1.9） ＜0.001血尿酸（μmol/L） 307.5.0（262.8～365.3） 380.0（331.5～457.5） ＜0.001血肌酐（μmol/L） 73.5（65.0～81.0） 113.0（101.5～140.0） ＜0.001 eGFR[mL/（min·1.73 m2）] 79.2（68.9～87.3） 45.7（35.2～53.2） ＜0.001甘油三酯（mmol/L） 1.5±0.9 1.7±1.0 0.106胆固醇（mmol/L） 4.6±1.4 5.0±1.4 0.165糖化血红蛋白（%） 5.9（5.6～6.4） 6.4（5.8～7.3） 0.786发生终点事件[n（%）] 17（7.0） 13（12.4） 0.103

二、不同CKD分期患者的25(OH)D水平分析

347例患者中位25(OH)D水平为48.6（36.4～67.4）nmol/L，维生素D缺乏组184例（53.0%），中位25(OH)D水平为37.1（27.7～42.9）nmol/L；
不缺乏组有163例（47.0%），中位25(OH)D水平为67.9（58.4～79.3）nmol/L。在242例CKD 1～2期的患者中，中位25(OH)D水平为52.6（37.4～70.8）nmol/L，维生素D缺乏组113例（46.7%），中位25(OH)D水平为36.8（27.8～43.3）nmol/L，维生素D不缺乏组129例，中位25(OH)D水平为69.8（61.2～79.9）nmol/L。105例CKD 3期及以上患者中位25(OH)D水平为42.5（34.5～53.6）nmol/L，其中维生素D缺乏组71例（67.6%），中位25(OH)D水平为38.0（27.6～42.6）nmol/L，维生素D不缺乏者34例,中位25(OH)D水平为56.5（53.7～67.2）nmol/L。在全体患者及维生素D不缺乏组中，与CKD 1～2期患者相比，CKD 3期及以上患者的中位25(OH)D水平均较低（均P＜0.001）（见图1）。

图1 不同CKD分期患者25(OH)D水平的比较

三、CKD患者维生素D缺乏组与不缺乏组临床指标及预后的比较

在CKD1～2期患者中，维生素D缺乏组与不缺乏组的男女性别比例及年龄差异无统计学意义。与维生素D不缺乏组相比，维生素D缺乏组患者收缩压、血红蛋白、白蛋白及甲状旁腺素水平均较高，而白细胞及血钙较低，且差异均有统计学意义（均P＜0.05）（见表2）。2组发生终点事件的比例相似（7.1%比7.0%，P=0.975）。

在CKD 3期及以上患者中，2组男女性别比例及年龄差异无统计学意义。与维生素D不缺乏组相比，维生素D缺乏组患者甲状旁腺素、血尿酸及血肌酐水平均较高，而血钙及eGFR较低（均P＜0.05）（见表2）。维生素D缺乏组发生终点事件的比例较高（16.9%比2.9%，P=0.042）。

表2 不同eGFR水平时维生素D缺乏组与不缺乏组临床指标的比较[n(%)/±s)]

表2 不同eGFR水平时维生素D缺乏组与不缺乏组临床指标的比较[n(%)/±s)]

eGFR：估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate）。

项目CKD 1～2期（n=242） CKD 3期及以上（n=105）维生素D缺乏组（n=113）维生素D不缺乏组（n=129）P 维生素D缺乏组（n=71）维生素D不缺乏组（n=34） P男/女（n） 58/71 58/55 0.323 40/31 18/16 0.743年龄（岁） 77.0（72.0～84.0） 75.0（68.0～82.5） 0.119 76.0（70.0～84.0） 80.0（73.0～85.0） 0.361收缩压（mmHg） 138.0（123.0～151.5） 130.0（119.0～143.0） 0.030 134.0（120.0～149.0） 131.5（120.0～149.3） 0.997舒张压（mmHg） 72.0（65.5～80.0） 70.0（65.0～79.5） 0.350 70.0（64.0～80.0） 72.0（64.8～80.0） 0.771白细胞（×109/L） 5.8（4.7～7.0） 6.2（5.4～7.5） 0.020 6.6（5.0～8.2） 7.0（5.2～8.6） 0.488血红蛋白（g/L） 133.6±19.4 128.2±16.7 0.021 118.6±17.2 120.2±18.3 0.672白蛋白（g/L） 38.0（35.0～42.0） 37.0（33.0～40.0） 0.013 35.0（32.0～37.0） 34.5（32.8～40） 0.527血钙（mmol/L） 2.19±0.12 2.23±0.12 0.009 2.16±0.12 2.29±0.23 0.030血磷（mmol/L） 1.04±0.16 1.08±0.17 0.162 1.02±0.09 1.05±0.18 0.383甲状旁腺素（ng/L） 55.5（42.0～67.2） 44.2（35.7～58.7） 0.014 62.2（52.8～74.0） 38.9（30.2～51.9） 0.002尿蛋白量（g/24 h） 0.30（0.19～0.78） 0.35（0.20～0.84） 0.745 0.90（0.39～2.07） 0.86（0.40～1.57） 0.937血尿酸（μmol/L） 306.0（265.0～358.0） 310.0（257.0～368.0） 0.961 390.0（336.0～473.0） 370.0（323.5～385.5） 0.026血肌酐（μmol/L） 74.0（65.0～83.0） 73.0（65.5～80.0） 0.244 115.0（104.0～152.0） 106.0（87.5～116.3） 0.001 eGFR[mL/（min·1.73 m2）] 79.2（72.3～83.4） 76.3（66.9～86.8） 0.170 42.1（30.1～50.3） 50.8（44.5～55.2） ＜0.001甘油三酯（mmol/L） 1.4±0.7 1.5±1.1 0.150 1.8±1.2 1.5±0.9 0.177总胆固醇（mmol/L） 4.4±1.3 4.7±1.4 0.178 5.0±1.2 4.8±1.7 0.439糖化血红蛋白（%） 5.9（5.6～6.4） 5.9（5.6～6.2） 0.390 5.9（5.4～6.2） 5.9（5.7～6.5） 0.148发生终点事件[n（%）] 8（7.1） 9（7.0） 0.975 12（16.9） 1（2.9） 0.042

四、维生素D与发生3期及以上CKD的关系

将患者是否发生3期及以上CKD作为二分类判定，纳入25(OH)D在内的多种因素进行Logistic回归分析显示，维生素D缺乏独立于男性、年龄大、高平均动脉压、低血红蛋白、低白蛋白、高蛋白尿及高尿酸，为发生3期及以上CKD进展的独立风险因子[比值比（odds ratio，OR）=2.559，95%置信区间（confidence interval，CI）：1.326～4.937，P=0.005）]（见表3）。

表3 单因素和多因素Logistic分析患者发生3期及以上CKD的影响因素

CKD是严重影响老年人生活质量的常见慢性疾病之一，包括维生素D异常代谢在内的矿物质和骨代谢紊乱是其常见且严重的并发症之一。在老年CKD患者中，矿物质和骨代谢紊乱常随着肾功能的不断减退，紊乱逐渐加重，最终可引起骨关节疼痛、代谢性骨折、心脑血管意外等损伤，导致严重不良预后[11]。

本研究通过分析不同CKD分期患者的临床特点，发现在CKD 3期及以上的老年患者中除了存在尿蛋白、血白蛋白、尿酸及肌酐水平的差异，还伴随25(OH)D水平的显著下降。依据2018年中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会发布的指南建议，将维生素D缺乏定义为25(OH)D＜50 nmol/L，结果显示本组老年CKD 1～2期患者的维生素D缺乏率为46.7%，CKD3期及以上为67.6%，与大部分研究结果[12-17]相似，提示随着CKD病程的进展，维生素D缺乏率有增加的趋势。而本院早期研究将25(OH)D＜37.5 nmol/L定义为维生素D缺乏，发现CKD患者维生素D缺乏率为39.66%，CKD 1～5期逐级增加，分别为5.00%、17.5%、37.21%、42.37%和57.14%[18]，亦与本研究结果趋势一致，比较两者结果,提示老年CKD中早期即可出现25(OH)D水平下降。但另一项纳入平均年龄不足60岁CKD 2～5期患者的尼泊尔小样本研究提示CKD 2期与CKD 3～5期患者维生素D缺乏率[25(OH)D＜20 nmol/L]相似，分别为31.1%及33.3%[19]，可能与该组患者平均年龄较小、对维生素D缺乏定义及地域差异有关。

本研究进一步发现，在CKD 1～2期患者中，维生素D缺乏与不缺乏2组患者间的血肌酐、尿酸及eGFR均无明显差异，而在CKD 3期及以上的患者中，维生素D缺乏组则显示出显著的肾功能下降，推测25(OH)D水平与肾功能之间的联系可能主要见于CKD3期及以上患者。此外，在CKD 3期以上患者虽25(OH)D水平更低，但与CKD 1～2期患者相比，其钙、磷代谢及甲状腺素水平却无显著差异，可能提示维生素D与肾功能的相关性并不完全依赖于对钙、磷代谢的调节。另一方面，同样是在CKD3期及以上患者，维生素D缺乏组发生严重肾功能下降及ESRD的比例较不缺乏组升高，表明维生素D缺乏可能提示预后不佳。与本研究结果相似，既往一些包含部分老年CKD人群的研究认为，维生素D缺乏可增加CKD进展和死亡率的风险，与CKD的不良预后相关[11,20-22]。一项纳入168例非透析2～5期CKD患者（大部分患者为3～4期CKD）的研究经平均4年随访，多元回归模型结果显示维生素D水平是进展至ESRD及死亡的独立风险因素[14]。但另一项纳入4 280例35～75岁普通瑞士成年人的研究表明，基线维生素D缺乏与年平均eGFR下降值和eGFR快速下降发生风险相关，但经过对基线eGFR校正后发现，eGFR下降与维生素D缺乏关联消失，因此认为基线eGFR水平可能混淆了维生素D与eGFR下降的关系[23]。但该研究人群中CKD发生比例仅为4.4%，与本研究人群差异较大，本研究进行回归分析后并未发现维生素D缺乏与预后存在明显相关性，可能与随访时间尚短及终点事件例数较少有关（随访中无死亡病例），今后仍需继续随访患者预后进一步研究两者联系。目前尚无随机对照试验研究支持补充维生素D可改善患者不良预后，但一些基础及临床研究认为维生素D对肾功能的保护影响可能存在于以下几方面的机制：下调肾素表达、抑制肾素-血管紧张素-醛同酮系统活性，从而降低肾脏滤过压，下调炎症因子表达，改善肾组织炎症反应状态，抑制足细胞肥大及凋亡、改善其超微结构，从而降低蛋白尿；
抑制系膜细胞增殖及肾小管间质纤维化延缓肾组织纤维化，改善贫血以及减少CKD患者心血管事件等[24-28]。

此外，本研究发现在CKD3～4期患者中，维生素D缺乏与不缺乏2组间尿酸水平存在显著差异，且与血肌酐及eGFR趋势保持一致，因此推测2组间尿酸水平差异亦主要依赖于肾功能高低。从既往一些研究中也可发现高尿酸与维生素D存在关联的证据。一项纳入15 723例普通成年美国人的回顾性研究显示，维生素D水平越高，患者发生高尿酸血症的风险越低[29]。另一项纳入4 591例平均年龄为60.4岁的美国多中心研究显示，维生素D缺乏患者高尿酸血症的发生率是对照组的1.6倍[30]。针对中国汉族绝经后女性的研究亦发现，维生素D不足与尿酸升高存在显著关联[31]。

老年CKD患者早期即可出现维生素D缺乏，在CKD 3期以上患者中发生率更高。本研究表明，在老年CKD 3～4期患者中，与维生素D不缺乏者相比，维生素D缺乏组患者的eGFR显著下降，且维生素D缺乏是患者肾功能不全的独立风险因素。因此，合理监测及提高维生素D水平，可能成为改善老年CKD预后的手段之一，仍需要更多关于老年CKD患者应用维生素D及其类似物的高水平循证医学证据来证明其临床应用价值。

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