骨质疏松合并骨关节炎的治疗研究进展
时间：2022-12-09 17:30:04 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
戴远舰综述肖欢审校
1.海南医学院第一附属医院核医学科，海南 海口 570102；
2.海南医学院，海口 海南 571199
骨关节炎(osteoarthritis，OA)及骨质疏松症(osteoporosis，OP)是中国常见的老年疾病，是影响老年人生活质量的主要骨与关节疾病。OA是长期以来困扰骨质疏松患者的问题，其中以膝盖痛和腰椎痛最为常见。大量临床研究发现OP和OA呈正相关，相互促进[1-3]。因此设计出适合OP合并OA患者的康复训练方案具有一定的临床意义。本文就抗骨质疏松药物联合针对性康复训练治疗OP合并OA的可行性展开论述。
在骨陷窝-骨小管系统中，负责液流感知机械压骨单位里的骨小管对来自外界的生理性机械负荷特别敏感。当骨骼应力时，骨小管会有不同程度的变形，进而使骨陷窝-微管系统内液体流动。流动的液体参与了骨细胞机械信号传导过程，以调节骨细胞的新陈代谢。在无应力的状态下，骨陷窝-微管系统内液体不会流动。宇航员在太空处于失重状态，骨骼没有应力，因此，骨小管里的液体流动不够，影响骨单位的新陈代谢。运动对骨健康的重要作用是骨组织的显微结构特点所决定的。物理治疗即康复训练。严重骨质疏松症和骨折的患者应当在医生的指导下，进行适当的主动运动或被动运动。科学的训练对于骨质疏松患者同样重要。NORIMOTO等[4]比较了骨质疏松性椎体骨折(osteoporotic vertebral fractures，OVF)的两种保守治疗方法。早期康复是OVF的有效治疗方法，可最大程度地降低废用综合征的风险，保持受伤前的日常生活能力(activities of daily living，ADL)状态，并减少医疗费用。糖尿病患者肌肉骨骼疼痛、骨关节炎、骨质疏松症和类风湿性关节炎不是运动训练的禁忌证[5]。
双膦酸盐类药物有缓慢释放、长期保持有效浓度的特点，可与骨基质表面产生极强的亲和力，抑制骨基质重吸收[6]。DHILLON等[7]认为唑来膦酸在骨质疏松症治疗中的作用，对于一般耐受性良好的骨质疏松患者，使用唑来膦酸每年一次5 mg续贯与锝99亚甲基二磷酸盐，它们有可能改善某些患者的依从性。BOONEN等[8]认为一年一次静脉注射唑来膦酸(Zoledronic acid，ZOL)5 mg耐受性良好，即使在近期髋部骨折的体弱老年男性中也是如此。这项研究的安全性结果与之前观察到的结果相似。性别并不影响ZOL治疗骨质疏松症的安全性和有效性。一项纳入双膦酸盐治疗糖皮质激素诱发的骨质疏松症(glucocorticoid.induced osteoporosis，GIOP)效果不佳的研究显示，转换为地舒单抗及特立帕肽治疗2年，两组患者腰椎骨密度明显增加，且安全性相当[9]。双膦酸盐类药物的抑制破骨作用在停药后也会维持数年。
地舒单抗(Denosumab)对于骨重建的作用可以通过一些骨更新标志物来评估，如骨吸收的标记物N-端肽(N-telopeptide，NTX)和骨形成标记物骨特异性碱性磷酸(bone-specific alkaline phosphatase，BSAP)。除了骨质疏松的治疗，抑制骨吸收的作用最终导致骨转换的减少，这种效应导致骨量显著增加和微结构改善。双膦酸盐与地舒单抗都不能降低骨折风险，但地舒单抗能够更大幅度提升腰椎椎体、髋骨、股骨颈的骨密度，得出支持地舒单抗在提高骨密度方面比唑来膦酸更为有效的结论。根据目前研究，地舒单抗在骨折围手术期使用不增加手术并发症或术后感染风险，也不影响骨折的愈合，骨折不影响地舒单抗发挥抑制破骨作用。这些发现表明，在最初的骨形成作用之后，罗莫单抗(Romosozumab)通过经典的骨重塑过程具有抑制骨吸收的作用，导致骨转换减少，同时伴有骨吸收和骨形成的耦合减少[10-11]。地舒单抗长期治疗可持续提升各部位骨密度(bone mass density，BMD)，无平台期。与双膦酸盐类药物的作用机制不同，地舒单抗不会在骨基质中沉积，其抑制骨转换的作用具有可逆性，停药后BMD在1～2年内回落至治疗前水平，骨折风险回升，因此地舒单抗的使用没有“药物假期”。持续治疗才能够维持地舒单抗对骨吸收的长期抑制[12]。所有患者均接受为期12个月的随机系统随访，观察比较两组患者骨折愈合时间、手术前后的骨密度、骨钙素、血钙和碱性磷酸酶的含量、再骨折发生率以及术后疼痛程度。骨质疏松症的防治工作主要目的就是为了降低骨折的风险，从而预防骨折的发生[13-14]。应用地舒单抗治疗5～10年后应重新评估骨密度变化情况和骨折风险，对于仍然处于骨折高风险的患者可换用其他抗骨松药物或继续地舒单抗治疗。
4.1 针对躯干的康复训练SINAKI等[15]提倡进行躯干肌肌力增强训练，并认为该运动对加强背部和腹部的运动比屈曲运动更适宜，可针对性地完善OP患者由于骨量流失造成的运动功能缺失，以增强身体灵活性、四肢力量、躯干稳定抗扭转能力为主。对于OP患者的康复训练，等长收缩比等张收缩更有效。常用方法：(1)针对防治肱桡骨OP使用上肢外展等长收缩；
如侧平举；
(2)针对防治股骨近端OP使用下肢后伸等长收缩，如小燕飞、超人式动作；
(3)针对降低躯干骨骼所受剪切力，采用躯干伸肌过伸等长运动训练模式，可在站位或俯卧位下进行躯干伸肌群、臀大肌与腰部伸肌群的肌力增强运动，对于重度OP患者，为避免引起疼痛，可在坐位进行训练。
4.2 针对四肢的康复训练骨质疏松性骨折患者可佩戴相应类型的矫形器，如矫正扁平足的矫正鞋，矫正恢复足弓后可以减少膝关节压力。或者通过针对性训练脚趾力量，以恢复或矫正足弓，使足弓发挥应有的缓冲作用，进而减少膝关节压力，减轻患者的疼痛。模拟动物的爬行训练，膝关节伸直的爬行动作模式，这些都可以训练骶髂关节微动能力。膝关节呈90°的爬行模式，可以训练股直肌与髂腰肌联动能力。可以降低骨质疏松症或已经发生过脆性骨折再次发生骨折的发生概率。
有目的地选择性地对OP好发部位如腰椎、膝关节附近的相关肌群进行运动训练，运动训练应遵循循序渐进不超过患者耐受程度的原则，康复训练以伸展和等长运动模式为主，少做躯干屈曲动作，避免造成椎体压缩性骨折，禁用脊柱负重训练。王晓红等[16]相信对患者进行有针对性的运动有利于保护骨骼的规律性。适当的负重和肌肉强化运动可以改善身体的柔韧性、力量、关节吻合角度和平衡能力，保持和增加骨密度，降低跌倒和骨折的风险。由于OP患者运动功能受限，设计康复方案时可参考以下意见：(1)针对下肢和脊柱下段的骨骼，更适合严重OP患者和骨折恢复期的患者轻度阻抗有氧运动；
(2)柔韧性训练可避免过度弯曲导致压缩性骨折，以改善关节的活动度；
(3)力量训练可以增强四肢和躯干的力量，也可以延缓OP的进展。有氧运动如游泳有益于关节健康。OP患者应避免以下活动：一是跳跃、跑步等高强度运动，增加脊椎和下肢末端的压力，导致脆弱的骨骼骨折；
其次，避免脊柱需要前后弯曲的运动，如仰卧起坐等。运动锻炼要注意避免躯干屈曲、旋转动作以免损伤脊柱。目前已有的骨质疏松联合治疗方案大多以骨密度变化为终点，对于其降低骨折发生概率的疗效，有待研究。
建议制定适合不同年龄、个人健康和身体状况的定期功能锻炼，可以改善老年骨质疏松症合并下背部疼痛(lower back pain，LBP)患者的身体机能，减少跌倒的概率，维持和提高骨密度是重要的健康措施。针对膝关节痛与腰背痛的康复训练方案主要涉及核心肌群，OP患者不适合转体、屈曲的动作模式。定期功能锻炼的动作组合应因人而异，尤其是老年人，功能锻炼应以恢复运动功能为目的。
细胞对骨骼中机械刺激的反应尤其重要，因为哺乳动物骨骼会重塑以适应加载环境，它还有助于获得和保持最大骨密度。机械转导的分子机制很复杂，取决于成骨细胞和骨细胞的综合活性，骨细胞是具有感知机械负荷能力的细胞。流体流动在骨小管中引起的剪切应力诱导前列腺素E2(Prostaglandin E2，PGE2)的合成，一氧化氮(NO)和整合素的激活，触发(Wingless/Integrated，Wnt)信号通路。该通路在骨细胞中很重要，以防止细胞凋亡并将信号传递给其他骨细胞，并在成骨细胞中用于骨基质的分化、增殖和合成[17]。LEWIS等[18]认为在生命的第5～90年，OP和LBP是肌肉骨骼损害的主要因素。康复训练和机械负荷在分子、细胞和组织水平上有积极的影响。例如，在肌腱中，衰老减少了细胞增殖的潜力和干细胞/祖细胞样细胞的数量，已经证明运动/负荷可以诱导肌腱胶原合成的增加，增加肌腱强度。一个衰老的动物模型发现适度的运动也可以提高受伤肌腱愈合过程中产生的组织质量。亦有大量已发表的证据支持体育锻炼和机械负荷对软骨和骨骼健康的积极作用。越来越多的证据表明，细胞因子和介质以及机械应力是软骨损伤发展的关键。
AOYAMA等[19]认为人类有能力通过反复练习某些动作来提高自己的动作技能。KONAK等[20]认为单任务和双任务锻炼显著改善老年骨质疏松患者的静态平衡、动态平衡和活动特异性平衡信心。单任务和双任务的步态速度在应用特定类型的双任务锻炼项目后显示出更大的改善。在整个生命周期中，体育活动继续刺激骨直径的增加[21]。这些运动刺激的骨直径增加通过机械地抵消骨变薄和骨孔隙率的增加来减少骨折的风险。越来越多的证据表明，骨骼是一种高度血管化的组织，血管系统的失调与许多骨骼疾病(如骨质疏松症或骨关节炎)有关[22]。此外，运动或机械负荷通过调节血管生成介质来调节骨微环境中的骨血管形成，这在维持骨骼健康方面起着至关重要的作用。
OP患者容易合并OA的原因，可能是由于骨质结构疏松机械强度下降，或是骨骼肌无力，运动功能欠佳，维持关节稳定的小肌肉群失用性萎缩。骨质疏松患者合并髋部骨折，其治疗效果欠佳。针对OP患者四肢功能的康复训练如矫正恢复足弓后，可以减少膝关节压力。药物治疗联合康复训练的目的有：(1)提高抗OP药物升高骨密度的疗效；
(2)降低抗OP药物不良反应，如发热、纳差等；
(3)提高患者的生活质量。因此设计出适合OP合并OA患者的康复训练方案具有一定的临床意义。为了进一步提高OP患者的生活质量，笔者期待未来有更多的大样本和系统性研究，以找到更适合OP合并OA的治疗方案。
