CXCR5/CXCL13轴在肿瘤及免疫治疗相关的研究进展
时间：2022-12-09 13:00:03 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
熊明月，谢喜科，贺娟，易廷庄
(1. 右江民族医学院研究生学院，广西 百色 533000；
2. 右江民族医学院附属医院，广西 百色 533000)
肿瘤微环境是肿瘤细胞与肿瘤组织中的非肿瘤细胞(包括成纤维细胞、血管和淋巴管内皮细胞、各种免疫细胞)及细胞外成分(如细胞外基质、细胞因子、炎症因子、趋化因子等)相互作用形成的动态复杂的网络结构。其中趋化因子受体与其配体结合后可参与多种生理和病理过程，如细胞生长、发育、分化、凋亡、组织损伤及修复等。趋化因子受体及其配体在肿瘤中既可通过趋化、活化免疫细胞或抑制血管增殖而起到抗肿瘤的作用，又能通过刺激肿瘤生长、趋化肿瘤细胞及促进肿瘤血管生长和促进细胞外基质降解而达到促肿瘤生长浸润、转移的效应。
1.1 CXCR5/CXCL13的生物学特征 C-X-C基序趋化因子配体13(CXCL13)，是CXC样趋化因子的重要成员，主要由次级淋巴组织中的T淋巴滤泡辅助细胞、树突状细胞及部分间质细胞表达和分泌。CXCL13是G-蛋白偶联受体家族CXCR5的唯一配体。CXCR5/CXCL13轴在许多癌症的进展中起着举足轻重的作用，CXCL13可以通过PI3K/AKT信号途径促进肿瘤生长和侵袭，或者通过增加肿瘤免疫定位来增强抗肿瘤免疫反应[1]。常见CXCR5/CXCL13轴相关免疫细胞，包括B细胞、巨噬细胞M1、NK 细胞、CD8+T细胞、滤泡辅助T细胞(THF)、γδ T细胞，表达CXCR5的CD8+T细胞亚群，称为滤泡细胞毒性T细胞(Tfc)。
1.2 CXCR5/CXCL13轴在实体肿瘤中的作用 CXCR5/CXCL13表达增高在乳腺癌[2]、肺癌[3]、胃癌[4]、透明细胞肾细胞癌[5]、骨肉瘤[6]与肿瘤发生发展相关。研究表明[7]，在 HER2+乳腺癌患者中，CXCL13表达增加有更好的生存率。对雌性小鼠的研究提示CXCL13对肿瘤的生长为抑制作用，可能与 CXCR5/ERK 信号通路有关[8]。这对三阴性乳腺癌患者在免疫治疗中有重要意义。CXCR5和 CXCL13可能通过PI3K/AKT 信号通路参与晚期结肠癌的发生、转移和复发[9]。在鼠胃癌中，CD40可上调趋化因子受体CXCR5，从而抑制MDSC招募和T细胞增殖促使肿瘤免疫逃逸[10]。生物信息学分析CXCL13低表达提示卵巢癌预后良好[11]。DNA甲基化依赖性 CXCL13下调可能促进宫颈癌的发生和发展[12]。另外，CXCL13通过激活 ERK1/2通路，增加ETV4的表达，促进胰腺导管癌的侵袭和转移[13]。
1.3 CXCR5/CXCL13轴在血液系统恶性肿瘤中的作用 趋化因子受体在血液肿瘤微环境中影响恶性淋巴细胞迁移及归巢，可促进肿瘤细胞的生长及耐药。血液系统恶性肿瘤中，尤其是慢性淋巴细胞白血病(B-CLL)和急性淋巴性白血病(B-ALL)，有重要的证据表明在PCNSL肿瘤组织中CXCR5/CXCL13的表达为100%[14]。另外血清CXCL13水平的升高与HIV感染者患B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)的风险增加有关[15]。而p53缺失可能通过miR-19a/CXCR5途径参与多发性骨髓瘤的器官浸润与化疗耐药[16]。骨髓间充质干细胞在骨髓微环境中高水平表达趋化因子 CXCL13，通过CXCL13介导的信号通路影响骨髓间充质干细胞系U266和 LP-1的侵袭、耐药和增殖。此外，CXCL13通路还上调了U266和LP-1细胞中 BTK、 NF-κB、 BCL-2和 MDR-1的 mRNA 和蛋白表达水平[17]，提示CXCR5/CXCL13轴可为多发性骨髓瘤的免疫治疗提供新的思考。
2.1 CXCR5/CXCL13-B细胞与肿瘤免疫 B细胞通过利用B细胞受体(BCR)识别抗原发挥APC的功能，对于向CD4 +T细胞[18]提呈外源抗原和自身抗原维持机体免疫系统的稳态非常重要。在慢性炎症性乳腺癌发现瘤内CXCR5+肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)主要是B细胞，其丰富度与CXCL13基因表达显著相关，提示CXCL13可能促进和引导肿瘤床内 B-TIL 的浸润和迁移[19]。CXCR5/CXCL13不仅参与肿瘤的发生发展，也与肿瘤微环境中多种细胞之间形成网络结构发挥抗肿瘤免疫效应。B细胞在体液免疫中起着重要作用。例如，在大肠癌患者中，增加肿瘤内CXCL13与丰富的T细胞和B细胞肿瘤浸润和延长患者生存时间相关，将CXCL13注射到含有大肠癌的小鼠结肠黏膜下层可有效阻止肿瘤生长[20]。鼻咽癌患者Th-CXCL13细胞招募的TABs(Tumor-associated B cells，TABs) 通过IL-21和CD84相互作用诱导浆细胞分化和免疫球蛋白的产生，可能预测更好的生存率[21]。此外，CD4+T细胞可以通过 CXCL13/CXCR5轴影响 HPV+头颈部鳞状细胞癌中B淋巴细胞的浸润[22]。
2.2 CXCR5/CXCL13-T细胞与肿瘤免疫 CD8+T细胞被认为是具有抗肿瘤作用的主要细胞毒淋巴细胞，肿瘤的发生与CD8+T细胞功能耗竭有关。在慢性病毒感染和滤泡性淋巴瘤中，CXCR5+CD8+T细胞比 CXCR5-CD8+T 细胞具有更强的促炎症功能[23]。研究发现，CXCR5+CD8+T 细胞是结直肠肿瘤中一个重要的 CD8+T 细胞亚群，并且具有促进抗肿瘤免疫的潜力[24]。抗肿瘤免疫细胞募集很大程度上依赖于趋化因子受体的表达，在结直肠癌中，CCR2表达和CXCR5的细胞的频率分别在CD4+和CD8+T淋巴细胞群显著下调，提示T细胞募集浸润肿瘤而发挥抗肿瘤功能下降[25]。已有研究表明，在胃癌[26]、肌浸润性膀胱癌[27]、浆液性卵巢癌[28]、头颈部鳞状细胞癌[29]、胰腺癌[30]中CXCR5+CD8+T细胞丰富浸润，提示预后良好。CXCR5+CD8+T细胞向原发性肝癌肿瘤组织的强烈浸润降低了复发的概率，并且在肝癌微环境中，产生IL-21的CXCR5+CD8+T细胞的大量积累刺激B细胞向IgG+质粒分化[31]。在高表达辅助性T细胞(TFH)相关基因的乳腺癌患者，CD4+CXCR5+PD-1-TFH在IL-21依赖的通路中有效地增强了CD8+T细胞的效应功能[32]。另外，CXCL13+CD8+T细胞是一个耗竭的CD8+T细胞亚群，CXCL13+CD8+T细胞浸润可作为预测胃癌患者预后的独立指标，可能是胃癌潜在的免疫治疗靶点[33]。CXCR5/CXCL13还通过活化APRIL(a增殖诱导配体)诱导T-ALLCD8(+)CD34(+)T细胞产生凋亡而发挥抗肿瘤作用[34]。
Tfc细胞代表了肿瘤浸润性 CD8+T细胞在肺癌中的重要比例，与非 Tfc CD8+细胞不同，在细胞因子表达、颗粒酶和穿孔素释放等方面更易受到 Breg 介导的 IL-10依赖性抑制[35]。在肿瘤免疫治疗中，免疫检查点抑制剂PD-1在非小细胞肺癌可显著增强 PD-1+CXCR5+CD4+T细胞的效应功能[36]。体外Transwel 实验和体内异种移植瘤小鼠模型证实，EGFR-CXCR5-CAR-T 显著增加了表达CXCL13的肿瘤T细胞浸润，更有效地根除了表达 CXCL13的肿瘤，值得注意的是，高浓度CXCL13对 CAR-T 细胞增殖无促进作用，提示 CAR-T 细胞增殖是通过趋化作用介导的[37]。CD4+CXCR5+PD-1-TFH细胞不仅在乳腺癌促进了CD8+T细胞 CD107a 的表达和 IFN-γ 的表达，但可被IL-21削弱。在晚期结直肠癌患者IL-21表达虽然减低，由于PD-1/PD-L1的介导，TFH细胞在结直肠癌中作用受限[36]。也有研究证实了 CD40L 与结直肠癌患者CXCR5+CD8+T细胞的细胞毒分子表达之间存在负相关[38]。
靶向 CD19的 CAR-T细胞治疗对晚期B细胞白血病具有较强的治疗作用，但对伴有淋巴结播散的淋巴瘤治疗效果较差。对于实体肿瘤，转基因T细胞的疗效仍不理想，部分原因是肿瘤部位缺乏T细胞浸润。已有研究证明CXCR5-CAR-T 与CD19-CAR-T具有相似的抗肿瘤活性[39]，未来可能是细胞免疫治疗特别是淋巴结受累的血液系统恶性肿瘤的治疗新靶点。
肿瘤免疫是一个迅速发展的研究领域，CXCR5/CXCL13以其驱动免疫细胞肿瘤招募和影响肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)种群的能力日益受到重视。CXCR5与多种免疫细胞(如CD8+T细胞、 CD4+T细胞和树突状细胞等)关系密切，其中CXCL13及其受体 CXCR5已经成为肿瘤发生和发展的关键因素，CXCL13已被证明能够促进多种肿瘤类型的生长、转移、侵袭性信号通路，同时也与肿瘤类型的生存率有关，并参与免疫细胞肿瘤定位发挥抗肿瘤效应。研究CXCR5/CXCL13信号转导通路以及与肿瘤发生、转移和预后的关系，针对趋化因子及其受体可以作为一种有前途的免疫治疗策略，特别是与其他策略如化疗、周期蛋白依赖性激酶抑制剂或免疫检查点抑制剂相结合，对CXCR5/CXCL13轴的研究可能为肝癌的过继性免疫细胞治疗提供新策略。在未来如何调控CXCR5/CXCL13轴在复杂肿瘤微环境中的抗肿瘤免疫效应值得关注。
猜你喜欢 配体免疫治疗淋巴细胞 自身免疫性脑炎免疫治疗进展中国现代医生(2022年19期)2022-11-044-酰基吡唑啉酮-5缩γ-氨基丁酸衍生物的合成及对白玉菇菌丝脱氢酶活性影响天津农学院学报(2022年2期)2022-08-05一个镉配合物[Cd(H2O)(L)(HBTC)]·H2O的合成，结构和荧光性能渤海大学学报（自然科学版）(2022年1期)2022-07-25含有分离电荷中心的吡啶鎓两性离子型Cd(Ⅱ)配合物的合成、结构和荧光性研究云南大学学报（自然科学版）(2022年3期)2022-05-25遗传性T淋巴细胞免疫缺陷在百草枯所致肺纤维化中的作用昆明医科大学学报(2022年4期)2022-05-23甲状腺切除术后T淋巴细胞亚群的变化与术后感染的相关性中国医药科学(2022年5期)2022-05-05免疫治疗：无效必改，效不更方家庭医药(2020年10期)2020-10-30中国迎来肿瘤免疫治疗时代大众健康(2018年10期)2018-10-22靶向吲哚胺2，3—双加氧酶IDO的肿瘤免疫治疗小分子抑制剂研发进展华东师范大学学报（自然科学版）(2018年3期)2018-05-14基于[2，2]对环芳烷骨架手性配体的设计、合成及其在不对称反应中的应用研究进展报告科技创新导报(2016年30期)2017-03-15
