PD-1抑制剂联合抗血管生成药物及化疗二线治疗晚期肺腺癌的临床对比分析
时间：2022-12-09 09:00:02 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
连晓敏 马峰 赵丽霞 孟玮 赵丹丹 赵峻峰
研究表明，肺癌的死亡率、发病率在肿瘤性疾病中高居全球第一位和第二位[1]。肺癌中大约80%～90%是非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)，临床上NSCLC常见的病理分型有腺癌及鳞状细胞癌，分别约占40%和30%。大多数患者在首次确诊时已是局部晚期或发生远处转移，因此预后较差。随着检测技术和治疗水平的不断提高，NSCLC的治疗经历了从化疗到精确靶向治疗，并迎来了免疫治疗时代[2]。与多西他赛相比，纳武利尤单抗(CheckMate-078)及帕博利珠单抗(KEYNOTE010)展现出了二线治疗NSCLC延长总生存期(Overall survival，OS)的优势[3-4]。尽管程序死亡受体1(Programmed cell death 1，PD-1)抑制剂单药治疗对NSCLC的疗效有所改善，但未能满足公众对长期生存的期望。多药联合治疗是未来的发展趋势。
抗血管生成治疗通过改善免疫细胞浸润，逆转肿瘤微环境(Tumor microenvironment，TME)的免疫抑制状态，协同增强免疫治疗[5-7]。在IMpower150的研究中[8]，化疗联合阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗延长了无进展生存期(Progression-free survival，PFS)及OS，并被指南推荐为Ⅳ期无驱动基因的非鳞NSCLC的一线方案，为联合用药提供了有效性证据。此方案用于二线非鳞NSCLC的研究并不普遍，本研究在标准二线治疗基础上，回顾性对比分析了PD-1抑制剂联合抗血管生成药物及化疗二线治疗晚期肺腺癌的临床疗效及安全性。
1.1 一般资料
选取河北北方学院附属第一医院2017年1月1日—2020年12月31日期间收治的一线治疗进展后的晚期肺腺癌患者99例，均经病理组织学证实。按不同治疗方法分为三组，分别为单纯化疗组(对照组，35例)、抗血管生成药物联合化疗组(观察组1，34例)和免疫治疗联合抗血管生成药物联合化疗组(观察组2，30例)。纳入标准：(1)病理学证实为肺腺癌；
(2)临床分期为ⅢB～Ⅳ期，且一线治疗后病情进展；
(3)体能状态(Eastern Cooperative Oncology Group performance status，ECOG PS)评分≤2分，年龄≥18岁；
(4)根据实体瘤疗效评价标准1.1(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST 1.1)进行评价，至少有1个可测量病灶；
(5)治疗期间至少每6周进行1次影像学评估；
(6)一线化疗6个月以内进展二线更换化疗方案，6个月之后进展二线可继续原方案化疗。排除标准：(1)既往一线治疗接受过免疫治疗或抗血管生成治疗；
(2)存在严重的全身性疾病；
(3)精神疾病史；
(4)基线资料不完整或不同意随访。本研究经我院伦理委员会审查批准，伦理批号为K2018076。
1.2 治疗方法
对照组采用单纯化疗，化疗方案以铂类为基础联合紫杉类或者培美曲塞。观察组1治疗方案采用贝伐珠单抗(26例)/安罗替尼(8例)联合化疗。观察组2在观察组1的基础上联合PD-1抑制剂，主要采用的PD-1抑制剂包括卡瑞利珠单抗(7例)、特瑞普利单抗(10例)、信迪利单抗(5例)、替雷利珠单抗(8例)，抗血管生成药物使用安罗替尼(10例)和贝伐珠单抗(20例)。用药期间定期复查血常规、肝肾功能、甲状腺功能及心电图，同时密切监测客观病灶、不良反应及生活质量。
1.3 疗效评价
近期疗效观察，根据RECIST 1.1分为完全缓解(Complete response，CR)、部分缓解(Partial response，PR)、疾病稳定(Stable disease，SD)和疾病进展(Progressive disease，PD)。ORR=(CR+PR)/总例数×100%；
DCR=(CR+PR+SD)/总例数×100%。根据不良事件通用术语标准(Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE)5.0版本对不良反应进行统计。
1.4 随访
采用电话或者门诊方式对患者进行随访，每月随访1次，末次随访时间为2021年7月31日。随访时间为4.0～23.0个月，中位随访时间14.5个月，无失访患者，截止随访时间，24例患者死亡，75例患者病情进展。PFS定义为二线治疗开始至疾病进展、死亡或者患者因严重不良反应终止用药的时间。
1.5 统计学方法
使用SPSS 26.0和GraphPad Prism 6.0软件进行统计分析，采用χ2和Fisher精确检验比较三组患者基线特征和治疗反应；
采用Kruskal-Wallis秩和检验；
比较三组间不良反应发生率，采用Kaplan-Meier法绘制PFS生存曲线，Log-rank检验比较组间生存曲线差异；
采用Cox回归分析晚期肺腺癌患者PFS的影响因素，P<0.05为差异有统计学意义。
2.1 一般资料
三组患者在性别、年龄、吸烟史、PS评分、转移器官、表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor，EGFR)突变、临床分期、化疗方案等方面的差异无统计学意义(P>0.05)(表1)。
表1 三组患者临床特征比较[n(%)]
2.2 近期疗效
4周期综合评效，对照组、观察组1及观察组2的DCR分别为48.6%、55.9%和80.0%，差异有统计学意义(P=0.028)，ORR分别为11.4%、8.8%和23.3%，差异无统计学意义(P=0.273)(表2)。
表2 三组近期疗效对比[n(%)]
2.3 长期疗效
三组中位PFS分别为2.4个月(95%CI：1.9～2.9)、4.3个月(95%CI：2.7～5.9)和6.2个月(95%CI：5.1～7.2)，差异有统计学意义(P<0.001)(图1)。
图1 三组PFS曲线比较
99例患者单因素分析显示临床分期ⅢB/C期(6.0个月vs.3.8个月，P=0.042，HR=0.562，95%CI：0.351～0.944)的患者有较长的PFS(图2)。年龄、性别、PS评分、EGFR突变、肝转移、吸烟史、脑转移、既往治疗路线或方案与PFS无关(表3)。
图2 ⅢB/ⅢC和Ⅳ期晚期肺腺癌患者PFS曲线比较
表3 晚期肺腺癌患者临床特征与PFS的关系
2.4 晚期肺腺癌患者PFS的影响因素分析
99例晚期肺腺癌患者Cox回归分析结果显示，在考虑分组因素情况下，脑转移是影响PFS的独立影响因素(表4)。
表4 晚期肺腺癌患者PFS的影响因素分析
2.5 不良反应
99例患者不良反应大多为1～2级，进行干预及预处理后，均可控制。观察组及对照组最常见的不良反应为恶心呕吐、白细胞减少、转氨酶升高、乏力等；
观察组特有的不良反应为毛细血管增生症，可能与使用PD-1抑制剂相关，联合抗血管生成治疗，发生率降低。两组均未出现5级不良反应事件(表5)。
表5 治疗相关不良反应
晚期肺腺癌一线化疗方案众多，无特异性指导用药原则，受经济影响较大。由于2017年针对亚洲肺癌患者的免疫治疗数据较少，无有效的疗效预测标志物。治疗相关不良事件，高昂价格以及未纳入医保等问题，限制了免疫治疗在国内患者中的广泛应用。通过临床观察发现，一线治疗中单独使用化疗的患者大约占30%。对于这部分患者病情进展后，二线治疗方案的选择值得进一步思考。随着经济发展，新药纳入医保、集采政策的实施，标准二线单药治疗已不能满足广大临床医生和患者的治疗需求，因此化疗联合免疫治疗或者靶向治疗的模式会越来越多，其疗效如何，急需临床数据证实。本研究对晚期肺腺癌二线治疗现实治疗情况分三组进行讨论，具有一定代表性。
目前，免疫治疗被认为是肿瘤治疗领域的一场新革命，阻断免疫检查点通路已成为治疗晚期NSCLC的新模式。然而，大约只有20%的NSCLC患者对抗PD-1/PD-L1抗体单一治疗有反应。因此，无论是化疗还是免疫治疗单一疗效甚微，联合治疗尤为重要。相关研究表明抗血管生成药物联合PD-1/PD-L1抗体对肝癌、肾癌和NSCLC等实体瘤有很好的治疗效果[9]。
Hanna等[10]对比了培美曲塞与多西他赛在既往接受过含铂双药化疗的晚期NSCLC患者的疗效与安全性。研究结果表明，晚期NSCLC患者二线应用培美曲塞的临床疗效与多西他赛相当。自此，多西他赛/培美曲塞成为晚期NSCLC二线治疗的标准方案。Wu等[3]开展的纳武利尤单抗二线治疗NSCLC的Check Mate-078研究显示，无论PD-1表达如何，纳武利尤单抗组较多西他赛组显著延长OS，并且提高了ORR。因此，2018年国家药品监督管理局(National Medical Products Administration，NMPA)批准纳武利尤单抗二线治疗晚期NSCLC的适应证。但是指南推荐的二线单药治疗效果甚微，联合治疗显得尤为重要。IMpower150研究[8]结论表明无论PD-L1表达和EGFR或ALK基因改变状态如何，阿特利珠单抗联合贝伐珠单抗及化疗显著改善转移性非鳞状NSCLC患者的PFS和OS，结果令人惊喜，为免疫治疗联合抗血管生成治疗及化疗的治疗模式奠定了基础。既往ULTIMATE研究[11]发现每周紫杉醇联合贝伐珠单抗二、三线治疗晚期非鳞NSCLC患者的ORR为22.5%，中位PFS为5.4个月，因此贝伐珠单抗联合化疗可能是晚期非鳞NSCLC患者二、三线治疗的新选择。Zhou等[12]研究阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗作为晚期NSCLC二线及以上治疗方案的有效性及安全性。研究结果显示ORR为30.8%，DCR为82.4%，中位PFS为5.9个月，展现出了抗血管生成联合免疫治疗的生存优势。综上所述，与既往二线研究结果相比，本研究二线应用免疫治疗联合抗血管生成药物及化疗产生了疗效叠加效果，且不增加副反应，不失为晚期肺腺癌二线治疗的新选择。
在癌症发展过程中，大约40%的NSCLC患者会发生脑转移，从而导致预后不良。本研究Cox回归分析显示脑转移是非鳞NSCLC患者的独立预后因素。Xiong等[13]研究发现无脑转移患者的中位PFS明显长于脑转移患者(5.1个月vs.2.3个月，P=0.025)。然而，ALTER0303亚组分析显示[14]，有脑转移和无脑转移的NSCLC患者的中位PFS相似(4.17个月vs.4.53个月，P=0.69)，本研究发现脑转移与无脑转移患者的中位PFS无统计学差异(3.5个月vs.4.1个月，P=0.130)。不同研究之间的差异可能是由于治疗方案和样本量不同导致的；
回顾性分析也可能是原因之一。此外，单因素分析显示临床分期可能是影响PFS的因素，由于本研究样本量小，Ⅲ期患者的比例小，导致单因素和多因素研究结果出现差异。既往研究认为EGFR突变对免疫治疗不敏感。相关研究发现EGFR突变的肺癌被认为是一种无炎症的“冷”瘤，肿瘤浸润的CD8+T细胞较少[15-16]。将这种“冷”瘤转化为免疫治疗活跃的“热”瘤，对提高患者的免疫治疗效果至关重要。但IMpower150研究结果与本研究单因素分析结果均未展现出既往靶向治疗的生存获益，可能与患者同时存在多个基因突变，部分患者未进行基因检测及样本量较小相关。期待大型临床试验数据的进一步验证。
综上所述，二线应用PD-1抑制剂联合抗血管生成药物及化疗能够提高晚期肺腺癌患者的DCR以及PFS，且安全可控。但是这项研究的局限性亦不可忽视。首先，本研究是对单中心的小样本数据进行的回顾性分析，可能存在一定的偏差。其次，PD-L1的表达被认为是接受免疫治疗的最具预测性的生物标志物[17-18]，而在本研究中没有进行PD-L1检测。最后，本研究随访时间较短，需要较长的随访时间来评价OS。尽管本研究存在一定的局限性，但是通过对现实世界晚期肺腺癌二线治疗方案的对比分析，进一步研究了二线治疗方案的合理性及最佳治疗方案，为晚期肺腺癌二线治疗提供了参考。
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