生物制剂为啥要打6个月 风湿病治疗用生物制剂
时间：2019-04-04 03:15:44 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
摘 要 生物制剂因具有靶向特点，近10年来在风湿病治疗领域中得到了广泛应用。本文介绍目前已获准用于临床的各生物制剂的特点以及这些生物制剂类慢作用抗风湿药在各种风湿病治疗中的应用和不良反应。
关键词 生物制剂 抗风湿药 风湿病 治疗
中图分类号：R971.1 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2012)13-0014-05
生物制剂是针对特定致病性靶分子的拮抗剂，能靶向性地阻断疾病的发生和发展。与传统的小分子化合物类药物不同，生物制剂是通过生物工程方法制备的生物大分子物质。近10年来，生物制剂在以类风湿关节炎（rheumatic arthritis, RA）为代表的风湿病治疗中取得了重大突破，在风湿病治疗领域中具有里程碑的意义。
目前用于风湿病治疗的生物制剂主要针对：①参与免疫炎症反应的重要致炎因子，如α-肿瘤坏死因子（TNF-α）已被认为是RA免疫反应中最关键的一个细胞因子，TNF-α阻滞剂亦成为最早、亦最成功的RA治疗用生物制剂。随后上市的白介素-1（interleukin-1, IL-1）受体拮抗剂和最近报道的抗IL-1受体单克隆抗体（anti-IL-1R mAb或IL-1R TRAP）也对某些RA亚型有一定疗效。②参与免疫应答的信号分子，如调控淋巴细胞活化的共刺激分子细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4），后者与抗原提呈细胞表面的B7分子结合后可使第二信号失活、T细胞不被活化。③参与自身免疫的重要免疫效应细胞，如抗CD20单克隆抗体可消除后期前B细胞及成熟B细胞、抗B淋巴细胞刺激因子（B lymphocyte stimulator, Blys）单克隆抗体可针对细胞表面的B细胞激活因子（B-cell activating factor, BAFF）受体而消除B细胞。
生物制剂是针对上述靶分子（细胞）而设计的单克隆抗体或可溶性受体的抗体，通用的命名法为：“-cept”指受体和人免疫球蛋白（Ig）G1 Fc段的融合蛋白，如可溶性TNF-α受体的融合蛋白依那西普（etanercept）、CTLA-4的融合蛋白阿巴西普（abatacept）；“-mab”指单克隆抗体，“-ximab”指人-鼠嵌合的单克隆抗体如抗TNF-α的英夫利昔单抗（infliximab），而“-mumab”指人单克隆抗体如抗TNF-α的阿达木单抗（adalimumab）等。
1 RA治疗用生物制剂
1.1 抗TNF-α生物制剂
RA患者的细胞因子失衡，致炎因子（包括TNF-α）在滑膜组织中的比例增高，导致关节炎症和软骨破坏。同时，TNF-α还可诱导其他细胞因子释放，包括IL-1、IL-6和趋化因子；调节血管内皮细胞黏蛋白合成，在化学活性物质（TNF-α诱导的趋化因子）的作用下导致白细胞游出并进入炎症组织；改变滑膜成纤维细胞功能，使之分泌多种致炎介质如基质金属蛋白酶和前列腺素E；和IL-1一样使滑膜巨噬细胞分化成破骨细胞及帮助激活破骨细胞而吸收骨质。可以说，TNF-α是RA发病机制中最重要的细胞因子之一。
目前已获美国FDA批准的TNF-α阻滞剂有4种：英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗和格力木单抗（golimumab）。英夫利昔单抗的适应证为RA、强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis, AS）、克罗恩病和瘘、管性克罗恩病；依那西普的适应证为RA、AS；阿达木单抗的适应证为RA（欧盟批准用于银屑病关节炎和早期RA）；格力木单抗的适应证为中至重度活动性RA、银屑病关节炎和AS。
英夫利昔单抗是TNF-α的人-鼠嵌合IgG1k单克隆抗体，通过结合可溶性和膜结合型的具有生物学活性的TNF-α抑制TNF-α与其受体的结合，还可通过补体介导和抗体依赖细胞介导的细胞毒作用溶解产生TNF-α的细胞。该药半衰期为8.0～9.5 d，经静脉用药，标准剂量是3 mg/kg，以在第0、2和6周、以后每8周各用药1次方案治疗。应用英夫利昔单抗治疗可达很好的临床疗效，并可抑制影像学上的疾病进展［1］。但该药是静脉用药，可引起1%的患者发生严重过敏反应。另外，反复静脉用药后可产生抗英夫利昔单抗抗体，而同时应用甲氨蝶呤（MTX，平均剂量7.6 mg/周）可减少抗体产生［2］。
依那西普是一种人工合成的可溶性TNF-α受体抗体融合蛋白，通过特异性地与TNF-α结合竞争性地阻断TNF-α与细胞表面的TNF-α受体结合，从而阻断体内过量的TNF-α、抑制由TNF-α受体介导的异常免疫反应及炎症过程，但不能溶解产生TNF-α的细胞。该药的长期安全性和疗效已在临床上得到证明［3,4］。该药平均半衰期为102 h，以每周2次、成人每次25 mg皮下注射（亦可每周1次50 mg皮下注射）方案用药，但对4～17岁患者的用量为每次0.4 mg/kg且最高不超过25 mg。依那西普可单用、也可与MTX联合用药治疗RA。临床试验证实，对经MTX治疗疗效不佳的活动性RA患者，联合MTX和依那西普治疗的临床疗效显著优于单用依那西普［5,6］。该药的最常见不良反应为注射部位反应、感染和头痛，其中注射部位反应包括红斑和瘙痒，常在规律用药3个月后消失。该药国内已有生物类似物“益赛普”和“强克”。
阿达木单抗是一种重组人IgG1单克隆抗体，可以高亲和力与人TNF-α结合、阻滞TNF-α与其受体结合，同时可溶解产生TNF-α的细胞。该药在美获准用于治疗对经1种或多种抗风湿药治疗疗效欠佳的中至重度活动性RA患者，推荐剂量是隔周1次皮下注射40 mg，可与MTX联合用药、也可单用［7］，单用时可每周用药1次。阿达木单抗吸收缓慢，到达峰浓度约需130 h，半衰期为16 d。
格力木单抗是全人源化的单克隆抗体，可与可溶性及跨膜的TNF-α结合，现在美国的获准适应证为治疗中至重度活动性银屑病关节炎，常用剂量为每4周皮下注射1次50 mg［8］。该药尚未在我国上市。
