LVAD植入术后患者个体化抗凝治疗的药学实践
时间：2023-06-26 15:55:03 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
郭丽萍 李雪 于丽
（郑州市第七人民医院药学部 郑州 450016）
心力衰竭作为心血管系统常见疾病近年发病率和患病率均显著增加，数据显示我国现有心衰患者约1 250万，每年新发患者297万[1]。左心室辅助装置（left ventricular assist device，LVAD）已成为终末期心衰患者的有效治疗手段之一，LVAD的应用可显著提升终末期心衰患者5年生存率至80%[2]。但LVAD术后血栓形成和栓塞事件则严重影响患者的远期预后，目前国内仅有少数心衰患者有条件实施LVAD置入术，关于LVAD术后最佳抗凝治疗方案尚未达成统一共识。本研究报道临床药师参与1例终末期心衰患者LVAD置入术后的抗凝治疗管理，探讨LVAD术后有效抗凝策略的制定及特殊情况下的方案调整，以期为临床药师参与类似患者的抗凝药物管理提供参考。
患者，男性，45岁，身高173 cm，体质量78.9 kg，主因“间断胸闷、气短气喘6年，再发1 d”入院。患者6年前无明显诱因出现胸闷、气短，咳嗽、咳痰，伴呕吐，于当地医院就诊诊断为“扩张型心肌病”，之后多次住院治疗纠正心衰后症状缓解。2021年3月17日患者胸闷气短症状难以缓解，伴四肢末梢凉，遂来郑州市第七人民医院（以下简称“我院”）就诊。患者自发病以来，一般情况欠佳，夜眠不安，食欲差，小便量少。否认高血压、糖尿病，药物及食物过敏史。入院查体生命体征平稳，心前区可闻及2/6级吹风样收缩期杂音，肺动脉瓣第二心音亢进，未闻及心包摩擦音。双下肢凹陷性水肿。辅助检查：心脏彩超示左心室舒张期末内径 81 mm，左心室射血分数 25%，二尖瓣大量返流，三尖瓣大量返流，估测肺动脉压64 mmHg。入院诊断：①扩张型心肌病；
②终末期心力衰竭、心功能Ⅳ级；
③二尖瓣关闭不全、三尖瓣关闭不全；
④肺动脉高压。
患者入院后积极给予抗心力衰竭对症治疗，经评估病情具有LVAD植入指征，临床药师查阅相关资料后建议术后给予华法林长期抗凝，并在术前进行华法林药物基因检测，医师采纳。4月17日患者华法林基因检测示CYP2C9*1/*1，VKORC1-1639 AA，临床药师根据IWPC模型计算华法林维持剂量为4.1 mg，建议前2 d给予负荷量6 mg后恢复维持剂量3.75 mg qd以实现国际标准化比值（international normalized ratio，INR）快速达标。4月21日患者行LVAD置入术，手术顺利安返病房，术后给予肝素钠注射液18 IU/（kg·h）持续静脉泵入，同时给予华法林6 mg qd抗凝治疗。4月23日患者出现酱油色尿，复查血红蛋白99 g/L，INR 0.86，华法林从负荷量减至3 mg qd并积极寻找溶血原因。4月25日经查患者溶血系LVAD血液相容性相关并发症，故行二次LVAD置入术并于术中输入红细胞、血浆冷沉淀以中和华法林抗凝效果。4月27日患者复测INR 1.04，临床药师建议重启华法林3 mg qd抗凝治疗，医师采纳。5月2日患者INR升至4.13，无皮肤黏膜及消化道出血，复查血红蛋白121 g/L，临床药师考虑前期华法林剂量增幅过快致INR异常升高，建议从1.75 mg起始小剂量滴定INR至2.0～2.5。5月3日至5月10日患者因术后真菌感染，期间给予伏立康唑200～300 mg q12h抗感染治疗，临床药师考虑药物间相互作用建议华法林维持2.25 mg qd小剂量并根据INR波动动态调整华法林剂量。5月14日患者因需长期抗凝遵医嘱给予奥美拉唑肠溶胶囊片20 mg qd保护胃黏膜，鉴于停用伏立康唑后INR持续降低临床药师建议华法林从低剂量恢复至维持剂量3.75 mg qd。5月18日患者INR升至4.31，无出血表现且血常规无异常，临床药师考虑INR异常升高可能为奥美拉唑增强华法林抗凝效果所致，故建议更换为雷贝拉唑肠溶片并停用1次华法林。6月2日患者病情平稳准予出院，INR在1.7左右波动仍未达标。患者出院后临床药师每日随访宣教，通过分析INR变化趋势并计算周剂量指导患者服用华法林，6月12日患者监测INR 2.01已达标，随访3个月INR均维持在目标范围内。患者在院期间INR波动及华法林剂量调整见图1。
图1 患者在院期间华法林用药情况及INR变化趋势图
3.1 LVAD植入术后患者的抗凝治疗策略
LVAD术后常见并发症有出血、血栓栓塞、感染以及心律失常，其中血栓形成继发的脑卒中是导致LVAD患者致残、死亡和再入院的主要因素[3]。合理有效的使用抗凝药物是预防LVAD术后血栓形成、降低出血风险的最有效手段。非维生素K拮抗口服抗凝药（nonvitamin K antagonist oral anticoagulants，NOACs）相较华法林由于具有起效迅速、作用稳定、无需常规监测等优势，在RE-LY研究[4]和ROCKET-AF研究[5]中已被证实其对于预防房颤相关卒中的疗效不劣于华法林，但是其在LVAD术后抗凝疗效尚缺乏足够的循证数据支持。Andreas等[6]研究是目前唯一针对LVAD植入患者使用达比加群疗效评价的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），但却因术后早期过高的血栓事件而被提前终止试验，而目前尚无针对LVAD术后应用Ⅹa因子抑制剂的RCT研究。Yoshioka等[7]研究指出应用华法林是LVAD植入患者术后抗凝管理的关键，对于华法林抵抗的患者仅可静脉应用肝素而非NOACs以达到与华法林同样的抗凝效果。鉴于现有的循证研究数据，目前国际上针对LVAD术后抗凝药物的选择仍是优先使用华法林。
LVAD作为机体的外来机械物质可能会激活血小板引起黏附、聚集最终诱发血栓形成，但针对LVAD置入术后是否抗凝联合抗血小板治疗各研究中心和产品制造商的观点仍不一致。虽然美国HeartMate Ⅱ心室辅助装置的制造商推荐术后华法林联合阿司匹林（81～325 mg qd）抗栓治疗，但欧洲研究中心已证实HeartMate Ⅱ置入术后华法林（INR中位数2.31）单独治疗与华法林联合阿司匹林治疗的术后2年栓塞事件发生率无显著性差异，但出血事件明显降低[8]。本病例中的患者植入的国产新一代磁液悬浮离心式心室辅助装置的动物实验也证实术后华法林单独抗凝即可达到预期的抗凝效果[9]。因此，该患者经多学科会诊评估后最终制定了LVAD置入术后华法林单一抗凝的治疗方案。目前国际上对于LVAD术后华法林治疗INR目标范围通常为2.0～3.0，但由于国人种族、遗传背景与欧美人群具有明显差异，出血倾向高而血栓倾向低，因此我们制定了华法林治疗目标INR 2.0～2.5的低强度抗凝治疗方案，在确保疗效的同时降低出血风险。由于华法林起效较为缓慢，为避免术后早期华法林抗凝效果不足引发泵内血栓形成，术后1～3 d需联合静脉持续泵入肝素钠注射液维持APTT在基线值的1.5～2.0倍，以达到有效抗凝避免围术期血栓栓塞事件发生。
3.2 基于药物基因多态性检测指导的华法林剂量调整
华法林发挥抗凝作用受遗传因素、药物相互作用、饮食影响及疾病状态等众多因素影响，其中有关遗传因素研究较为明确的为CYP2C9和VKORC1基因。S-华法林的抗凝活性是R-华法林的3～5倍，而其主要通过肝脏中的CYP2C9酶代谢清除，研究证实携带CYP2C9*2和*3突变基因的患者相比CYP2C9*1野生型基因的患者S-华法林清除减慢、出血风险较高、所需维持剂量较低，但汉族人群CYP2C9*2和*3突变发生概率远低于欧美人群，尤其CYP2C9*2基因型更为罕见[10-11]。华法林发挥抗凝作用是通过抑制VKORC1使维生素K环氧化物无法被循环利用从而抑制凝血因子的活化，因此VKORC1基因多态性对华法林敏感性及稳定剂量的影响要远大于CYP2C9[12]。研究显示携带VKORC1-1639 A等位基因的患者所需的华法林剂量要远低于携带VKORC1-1639 G等位基因患者，而汉族人群VKORC1（c.1639G＞A）基因突变的发生率高达90%左右[11]。该病例中的患者基因检测结果为CYP2C9*1/*1（野生型），VKORC1-1639 AA（突变型），提示华法林体内代谢正常但敏感性较高。临床药师结合患者身高、体质量、年龄、肝功能及基因分型等因素，根据国际华法林遗传药理学联盟（IWPC）建立的IWPC模型计算预测华法林的每日维持剂量为4.1 mg。患者依照IWPC模型推荐方案服用华法林3 d后INR即达标，但由于二次手术、术后应激、药物间相互作用等因素均会影响华法林药效，且患者携带VKORC1-1639 A纯合子等位基因对华法林敏感性较高，因此临床药师在围术期将华法林剂量范围调整至1.5～3.75 mg以避免过度抗凝诱发出血。患者出院后临床药师评估术后应激、药物相互作用、饮食等因素对华法林的影响逐渐降低，通过分析INR趋势和计算IWPC模型推荐周剂量（28.1 mg/周），制定出华法林3.75 mg与4.75 mg每日交替服用（28.5 mg/周）的用药方案最终实现了INR长期维持在目标范围内。
3.3 围术期INR异常波动原因分析及处理措施
服用华法林期间INR的异常波动会极大的增加患者心脑血管不良事件发生风险，围术期机体应激、合并用药、术后感染等多种因素均会影响华法林的抗凝疗效。该患者LVAD围术期共出现3次INR异常波动，除首次INR异常升高是由于未考虑到二次手术时输注血浆冷沉淀会一过性降低INR而短时间内华法林剂量增加幅度过高所致，其余两次INR异常波动均为伏立康唑和奥美拉唑与华法林间药物相互作用所致。抗凝活性更强的S-华法林主要通过CYP2C9酶代谢清除，伏立康唑作为CYP2C9酶抑制剂与华法林联用会产生竞争性抑制导致S-华法林清除减慢引起药物蓄积、INR升高及出血风险增加[13]。Agrawal等[14]研究显示CYP2C9*1/*1野生型患者相比携带CYP2C9*2或*3突变型患者伏立康唑与华法林的相互作用更强，更易引起INR的波动及治疗范围内时间比（time in therapeutic range，TTR）的缩短。奥美拉唑则是通过竞争性抑制CYP2C19酶减少R-华法林的代谢清除从而增加出血风险，其对华法林抗凝作用的影响虽较小但仍有相关出血事件的报道，并且LexiComp数据库将华法林与奥美拉唑药物间相互作用的危险等级设为C级（使用时需严密监测）[15-16]。使用华法林抗凝期间如存在明显的药物间相互作用，应尽量选择相互作用较小的替代药物，如该病例中的患者在临床药师的建议下将奥美拉唑更换为不经CYP2C19酶代谢的雷贝拉唑后，INR逐渐恢复平稳。但如病情需要无法更换替代药物，则应该增加INR监测频率并动态调整华法林剂量。该患者华法林基因检测为CYP2C9*1/*1提示与伏立康唑相互作用明显，在两药联用早期，临床药师已建议华法林减量至2.25 mg qd，后期随着伏立康唑逐渐加量INR明显升高至3.19，临床药师根据INR波动情况采取华法林1.5 mg隔日给药的方法避免了INR的大幅度波动，患者华法林抗凝治疗期间未发生出血事件。
对于终末期心衰接受LVAD植入治疗的患者，制定安全、合理、有效的抗凝方案既能预防术后血栓栓塞事件，又可以降低使用抗凝药物所致的出血风险。抗凝临床药师通过协助临床医师动态评估围术期血栓与出血风险，借助药物基因检测和循证医学证据制定个体化的抗凝治疗策略，针对药物间的相互作用及时调整华法林抗凝方案，为患者提供了全程化、精准化的药学服务，保障患者用药安全的同时也体现了药师的职业价值。
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