破格救心汤加减联合常规西药治疗心力衰竭有效性与安全性的Meta分析
时间：2023-06-26 15:30:04 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
湛楠楠，高 群，李 岩，周 鹍，万 洁，刘 静，贾文浩，徐江林，蔡 芸，张若曈，林 谦
心力衰竭(HF)是多种病因导致心脏结构或功能的异常改变，使心室收缩和(或)舒张功能发生障碍，从而引起的一种复杂的临床综合征。目前，全球范围内心力衰竭患病人数约6 430万例[1]，是世界范围内死亡的主要原因之一，也是病人住院治疗的常见原因之一[2]。随着人口不断增长和老龄化，心力衰竭病人总数持续增加，预计至2030年心力衰竭患病率将增加46%[3]。心力衰竭给病人及社会带来沉重的经济负担，其防治应引起社会重视。目前，心力衰竭的西医治疗主要为拮抗神经内分泌系统过度激活为主的综合性治疗策略[4-5]，但心力衰竭的整体预后仍较差[6]，因此急需更多的防治方法缓解病人的临床症状，提高病人的生活质量。破格救心汤出自中医大家李可，李可认为其具有扶正固脱、活血化瘀的功效。有研究显示，对于急性或慢性心力衰竭病人，破格救心汤加减联合西药常规治疗具有一定疗效[7-8]，但目前关于破格救心汤治疗心力衰竭病人的相关研究样本量较少且缺乏相关的系统评价，因此，本研究采用Cochrane系统评价的方法对破格救心汤治疗心力衰竭的随机对照试验(RCT)进行分析和评价，以期为临床提供参考。
1.1 纳入标准
1.1.1 研究类型 随机对照试验。
1.1.2 研究对象 心力衰竭病人，包括急性心力衰竭、慢性心力衰竭等；
诊断标准参照公开发表的指南、标准等公认标准，如《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[4]。
1.1.3 干预措施 试验组干预措施为破格救心汤口服，联用或不联用西药，对照组为西医常规治疗、安慰剂或空白对照。
1.2 排除标准 试验组使用除口服中药外的其他中医疗法；
对照组使用任何中医药治法；
数据重复发表或数据不完整。
1.3 结局指标 ①左室射血分数(LVEF)；
②左心室舒张末期内径(LVEDD)；
③N-末端脑钠肽前体(NT-proBNP)或脑钠肽(BNP)；
④6 min步行试验(6MWT)；
⑤不良反应；
⑥临床总有效率：疗效评价标准参考《中药新药临床研究指导原则》[9]。
1.4 文献检索策略 应用计算机检索中国知网(CNKI)、万方医学数据库、维普中文科技期刊数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)、PubMed、EMbase、the Cochrane Library 7个数据库，检索时限为建库至2021年12月1日。CNKI检索式：主题为心力衰竭+心功能不全+心功能衰竭+充血性心力衰竭，破格救心汤检索；
VIP检索式：题名或关键词=心力衰竭+心功能不全+心功能衰竭+充血性心力衰竭 AND 题名或关键词=破格救心汤；
万方检索式：主题为心力衰竭 OR 充血性心力衰竭 OR 心功能不全 OR 心功能衰竭 AND 主题破格救心汤；
CBM检索式：破格救心汤 AND 充血性心力衰竭 OR 心功能衰竭 OR心功能不全 OR 心力衰竭[不加权：扩展]；
PubMed检索式：heart failure[Title/Abstract] AND Poge Jiuxin Decoction；
EMbase检索式为′heart failure′：ti，ab，kw AND ′Poge Jiuxin Decoction′：ti，ab，kw；
the Cochrane Library检索式：heart failure AND Poge Jiuxin Decoction in Title Abstract Key word(Word variations have been searched)。
1.5 数据提取 由两名研究者各自筛选文献，提取数据，并相互核查，如有不同意见，则通过第3名研究者参与讨论解决。数据提取包括一般信息、样本量、各组干预措施、所关注的结局指标、安全性。
1.6 质量评价标准 采用Cochrane偏倚风险评估工具，从随机序列的生成、分配隐藏、病人和工作人员盲法、结局评价者盲法、不完整结局数据、选择性报告结局、其他偏倚7个方面评价偏倚风险，对每一条目做出低风险、高风险、风险不明3种评价。
1.7 统计学处理 采用Review Manager 5.4及Stata SE 16软件进行分析。二分类变量使用相对危险度(RR)作为效应指标，连续性变量用均方差(MD)或标准化均方差(SMD)进行合并，计算95%置信区间(CI)。首先进行异质性检验，I2≤50%则认为异质性较小，选择固定效应模型合并统计量；
I2>50%则认为异质性较大，使用随机效应模型合并统计量，并进行亚组分析及敏感性分析探索异质性的来源；
对于异质性大、不可合并的试验结果采用描述性分析。使用Egger检验对发表性偏倚进行定量分析，判断是否存在发表偏倚。
2.1 文献检索结果 共检索出相关文献147篇，经EndNote删除重复文献后剩余68篇，阅读题目及摘要筛选后剩余32篇，阅读全文并按照纳入与排除标准再次筛选，最终纳入10篇文献进行Meta分析。文献检索及筛选流程详见图1。
图1 文献检索及筛选流程图
2.2 纳入文献基本特征 纳入10篇研究[7-8，10-17]，涉及研究对象884例，其中，对照组439例均采用单纯西医常规疗法，试验组445例均采用破格救心汤加减联合西医常规治疗，所有纳入研究均报告了基线数据，且具有可比性，纳入研究的基本特征详见表1。
表1 纳入文献的基本特征
(续表)
2.3 偏倚风险评价 ①随机序列的生成：6项研究采用随机数字表法[7-8，11，13-15]，均评为低风险，1项研究按就诊顺序分组[17]，评为高风险，其余研究仅提及随机，评为风险不明；
②分配隐藏：1项研究按就诊顺序[17]，评为高风险，其余研究未提及分配隐藏情况，评为风险不明；
③病人和工作人员盲法：纳入研究均未提及盲法实施，且因试验组使用中药，判断无法使用盲法，均评为高风险；
④无研究提及使用结局评价者盲法，评为风险不明；
⑤纳入研究结局数据完整，均评为低风险；
⑥无法判断是否选择性报告结局，评为风险不明；
⑦纳入研究未提及其他偏倚信息，评为风险不明。纳入研究偏倚风险百分比见图2，各研究偏倚风险总结见图3。
图2 偏倚风险百分比图
图3 偏倚风险总结图
2.4 Meta分析结果
2.4.1 LVEF 8篇文献[7-8，10-11，13，15-17]报告了LVEF的改善情况，涉及病人787例。异质性检验分析显示，各研究间异质性较小(P=0.06，I2=48%)，采用固定效应模型合并效应量进行Meta分析。结果显示，在LVEF改善方面，试验组优于对照组[MD=6.16，95%CI(5.41，6.92)，P<0.000 01]，提示破格救心汤联合西药常规治疗在改善心力衰竭病人LVEF方面有一定疗效。详见图4。
图4 两组LVEF比较森林图
2.4.2 LVEDD 5篇文献[8，10，13，15-16]报告了LVEDD的改善情况，涉及病人433例。经异质性检验，各研究间异质性较大(P=0.002，I2=76%)，采用随机效应模型合并效应量进行Meta分析。结果显示，治疗后，试验组LVEDD低于对照组[MD=-4.04，95%CI(-5.90，-2.18)，P<0.000 1]。详见图5。
图5 两组LVEDD比较森林图
经分析文献，考虑其异质性来源可能与中医证型有关，根据中医证型的不同进行亚组分析，有3项研究[8，10，13]以中医证型阳虚为主，各研究间异质性较小(P=0.56，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组LVEDD降低水平明显优于对照组[MD=-5.36，95%CI(-6.61，-4.10)，P<0.000 01]。有2项研究[15-16]未限定中医证型，各研究间异质性较小(P=0.37，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组LVEDD改善情况优于对照组[MD=-2.24，95%CI(-3.22，-1.26)，P<0.000 01]。详见表2。
表2 破格救心汤在心力衰竭病人中应用效果的Meta分析
2.4.3 NT-proBNP 3篇文献[8，10，14]报告了研究对象NT-proBNP结果，涉及病人229例。异质性检验显示，各研究间异质性较大(P<0.000 01，I2=99%)，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，两组NT-proBNP水平比较差异无统计学意义[MD=-923.52，95%CI(-1 956.48，109.44)，P=0.08]。将各项研究逐一删除进行敏感性分析，发现剔除王育怀等[8]的研究后，各研究间异质性较小(P=0.32，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组NT-proBNP水平降低明显优于对照组[MD=-1 232.13，95%CI(-1 391.21，-1 073.05)，P<0.000 01]。阅读文献发现王育怀等[8]纳入研究对象的病程≤4 h，提示病人病程可能是导致各研究间NT-proBNP改善情况异质性明显的原因。详见表2。
2.4.4 BNP 3篇文献[13，15-16]报告了病人BNP结果，涉及病人252例。异质性检验显示，纳入研究的异质性较大(P<0.000 01，I2=95%)，采用随机效应模型进行Meta分析，考虑存在测量单位方面的差异性，故选择SMD作为效应指标。结果显示，试验组BNP水平低于对照组[SMD=-1.36，95%CI(-2.64，-0.08)，P=0.04]。将各项研究逐一删除进行敏感性分析，发现剔除及孟等[13]的研究后，各研究间无异质性(P=0.99，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组BNP水平降低明显优于对照组[SMD=-0.71，95%CI(-1.06，-0.36)，P<0.000 01]。仔细阅读3篇文献后，考虑干预措施可能是导致BNP异质性大的原因。。详见表2。
2.4.5 6MWT 2篇文献[10，17]报告了6MWT，涉及病人119例。各研究间异质性较小(P=0.94，I2=0%)，采用固定效应模型合并效应量进行Meta分析。结果显示，在6MWT改善方面，试验组优于对照组[MD=77.17，95%CI(25.96，128.38)，P=0.003]。详见表2。
2.4.6 临床总有效率 7篇文献[7，10，12-14，16-17]报告了临床总有效率，涉及病人502例。各研究间异质性较小(P=0.82，I2=0%)，采用固定效应模型合并效应量进行Meta分析。结果显示，在临床总有效率方面，试验组优于对照组[RR=1.28，95%CI(1.17，1.39)，P<0.000 01]。提示破格救心汤联合西药常规治疗在提高心力衰竭病人临床总有效率方面有一定作用。详见图6。
图6 两组总有效率比较森林图
2.5 安全性分析 5篇文献[10，13-14，16-17]报道了不良反应情况，其中1篇文献[10]仅描述对照组出现尿少、血压低、双下肢水肿等症状，试验组未发生不良反应；
4篇文献[13-14，16-17]详细报道了不良反应的具体情况，其中，试验组发生不良反应15例，包括头痛、恶心、腹胀、腹泻、口干、低血压、痛风，对照组发生不良反应21例，包括头痛、恶心、腹胀、腹泻、低血压、心悸，纳入的研究均未报道出现严重不良反应。各研究间异质性较小(P=0.17，I2=40%)，采用固定效应模型合并效应量进行Meta分析。结果显示，两组差异无统计学意义[RR=0.73，95%CI(0.40，1.32)，P=0.29]。详见图7。
图7 两组不良不应发生率比较森林图
2.6 发表偏倚 对临床总有效率及LVEF改善情况进行发表偏倚检测，散点呈对称性倒置漏斗，认为存在发表偏倚的可能性较小(见图8、图9)。使用Egger检验进行定量分析，结果可见，总有效率：P>|t|=0.811；
LVEF：P>|t|=0.508，表明本研究不存在发表偏倚，结论可靠。Egger检验图见图10、图11。
图8 临床总有效率漏斗图
图9 LVEF漏斗图
图10 临床总有效率Egger图
图11 LVEF Egger图
心力衰竭属中医“心衰病”“心水”的范畴，其病性多属本虚标实，基本病机多为气虚血瘀水停，治疗以益气活血利水为主[18]。《灵枢·天年》云：“心气始衰……血气懈惰”，气为血之帅，血为气之母，气虚则无力推动血液运行，血行瘀滞一则化生水饮，二则又加重气虚，此外水饮内停又阻碍气机、影响血运，三者相互影响，最终导致气虚、血瘀、水停病机的恶性循环，致使疾病不断进展。气虚为阳虚之渐，阳虚为气虚之极，李可[19]认为本病日久则见心阳不振，累及肾阳，气血运行不畅，内生瘀血，阻滞心脉，故心衰病病机的中心环节落点在心肾阳虚，兼有血瘀。破格救心汤是以《伤寒论》中的四逆汤、参附龙骨牡蛎汤为基础，加以张锡纯的来复汤化裁而成。方中人参、附子、干姜、炙甘草配伍补益阳气，温肾壮阳、补益一身阳气，扶正固本；
锻龙骨、锻牡蛎收敛虚阳，合山萸肉敛一身阴阳气血；
加麝香以开窍、通络散瘀血。全方共奏温补心阳、回阳固脱、活血通络之效。现代药理学实验证明，附子具有增强心肌收缩、增加心排血量、扩张血管、改善血液循环的作用[20]；
附子配伍干姜在强心、保护心肌细胞、调节血管舒缩功能、改善心力衰竭大鼠血流动力学等方面有显著功效[21]；
人参亦具有强心、增加心肌血流量、改善心肌缺血的作用[22]。动物研究则发现，破格救心汤能明显改善心力衰竭大鼠心功能，提高LVEF水平，降低LVEDD及血清NT-proBNP水平，该研究发现破格救心汤组大鼠血清中醛固酮(ALD)和血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)水平明显降低，因此，考虑其改善心功能机制可能与破格救心汤降低肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的激化水平有关[23]。破格救心汤药物组成既符合中医辨证治疗原则，又可经现代药理学及基础研究验证。
本研究基于现有临床研究发现：破格救心汤加减联合常规西医治疗临床总有效率优于单纯西医治疗，表明破格救心汤在改善病人的临床症状方面有一定疗效；
试验组LVEF水平较对照组升高，LVEDD水平较对照组降低，提示破格救心汤在改善病人心功能方面有一定作用。此外，研究显示，破格救心汤在降低病人NT-proBNP及BNP水平、延长病人6 MWT、提高病人运动耐量等方面同样具有一定优势。通过亚组分析发现中医证型差异可能是各研究间LVEDD改善水平的异质性来源；
破格救心汤更适宜于以阳虚为突出表现的病人，若研究不提及中医证型，无法判断用药合理与否，建议以后的研究中应明确研究对象的中医证型以做到理法方药对应。经敏感性分析发现不同研究间NT-proBNP异质性大可能与纳入病程相关。研究显示，NT-proBNP水平与心力衰竭严重程度及年龄呈正相关，且与纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级显示出良好的相关性[24]，而王育怀等[8]的研究所纳入的研究对象平均年龄>60岁，NYHA心功能分级为Ⅲ级或Ⅳ级，但治疗前NT-proBNP平均水平仅500 pg/mL，较另外两项研究明显偏低，考虑其可能与纳入的研究对象病程较短有关。敏感性分析显示，BNP异质性大可能与干预方式的不同有关，分析纳入的3项研究[13，15-16]，未见明显的方法学异质性，研究对象及一般基线资料、用药疗程等也未见明显异质性，及孟等[13]的研究中试验组采用了破格救心汤联合冻干重组人脑利钠肽及常规西医治疗，其他2项研究[15-16]仅描述采用常规西医治疗，因此考虑干预措施的不同是异质性明显的原因；
西医治疗药物虽大致相同，但种类、剂量、用法等仍存在一定差异，影响最后的分析结果以及结果的准确性，建议以后的研究应明确说明所采用的干预措施，这样亦可进一步探究试验组相比对照组在哪方面使病人获益更多，从而可以更进一步探究其机制。在药物安全性方面，有5项研究[10，13-14，16-17]报道了病人在服药期间出现了不良反应，如头痛、吐泻等，但由于其出现在少部分病人中，且经对症处理可自行缓解，反映了破格救心汤的相对安全性较好。
本研究存在的局限性：纳入文献数量较少，研究样本量偏少；
纳入文献质量较低，部分研究随机分组方式不明，无法确定是否存在开放随机、假随机的情况；
所有研究均未涉及分配隐藏及盲法，在今后研究中要注重对分配隐藏及盲法的实施，若无法对研究者及病人设盲，也应对统计人员设盲；
纳入的研究均未提及样本量计算方法，导致研究结果可靠性降低。
综上所述，破格救心汤联合西药治疗心力衰竭较单纯西药治疗具有一定优势，可改善临床症状及相关结局指标，无严重不良反应。但由于纳入文献数量有限、质量较低，亟待更多高质量、大样本、多中心的随机对照试验支持，从而为破格救心汤的临床应用提供更可靠的循证医学证据。
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