基于心肾相交理论的骨髓间充质干细胞治疗心力衰竭概述
时间：2023-06-24 21:50:02 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
袁华静，薛一涛
（1.山东中医药大学，山东 济南 250355；
2.山东中医药大学附属医院，山东 济南 250014）
心力衰竭（HF）以心悸、呼吸困难、乏力、水肿等为主要表现，是多种心血管疾病发展到中晚期阶段的危重并发症，是临床的常见病。随着社会老龄化问题的逐渐突出，HF已成为威胁人类健康的主要临床综合征之一。近年来HF的治疗包括《中国心力衰竭诊断和治疗指南》［1］推荐的强心利尿扩血管等药物治疗、左心辅助装置、心脏再同步治疗、无创正压通气治疗、心脏移植等，虽然可在一定程度上延缓病情，但仍不能扭转心肌、心脏的损伤。因此，HF的治疗仍是一个难题。
现代医学研究发现骨髓间充质干细胞（BM-MSCs）在一定条件下可分化为心肌细胞，并有效改善心肌损伤，改善心功能［2-3］。中医学认为干细胞与“精”在来源、分布、功能上具有相关性，肾藏精，主骨生髓，BM-MSCs与“精”关系更密切。因此由肾论治心病，从心肾相交理论与BM-MSCs相关性探索HF的治疗已被广泛研究与探讨。本文对心肾相交理论与BM-MSCs相关性及其对HF的治疗进行总结与探讨，旨在为临床治疗HF提供新思路与参考。
干细胞具有自我复制及多向分化的潜能，可在一定条件下诱导分化为心肌细胞等多种功能细胞［2-3］，BM-MSCs是起源于骨髓的干细胞，具有多向分化、低免疫原性、免疫抑制与损伤趋化归巢作用等多种优势［4］，是最具潜力的种子细胞。多项研究表明，BM-MSCs对于心肌细胞的修复、再生起到至关重要的作用［3-5］，且对HF的治疗安全有效，BM-MSCs在局部受损心肌处可发挥归巢作用［6-7］，可有效改善患者心功能，修复心肌损伤［8-10］。但是BM-MSCs移植后的存活难度较大，时间较短，Epstein等［11］认为旁分泌作用是干细胞移植后改善心功能的主要机制。BM-MSCs可通过旁分泌作用释放生长因子、抗凋亡因子等减少心肌细胞凋亡，改善心肌重构［12-13］。贺继刚等［14］研究发现，BM-MSCs通过外泌体增强归巢作用，促进心梗部位的恢复，修复损伤心肌。以上均提示外泌体是BM-MSCs发挥作用、改善心功能的关键。Xu等［15］研究发现低浓度脂多糖的预处理可增强BM-MSCs及其外泌体对于心肌的修复。Zhu等［16］认为缺氧环境下BM-MSCs外泌体的分泌可以抑制心肌凋亡，促进心脏的修复。商青青等［17］发现透明质酸水凝胶可提高移植BM-MSCs的存活率并促进心肌的修复。王诗琦等［18］认为，对BM-MSCs进行中药或低氧预处理，是BM-MSCs治疗缺血性心血管疾病的重要条件。
《素问·金匮真言论》言：“夫精者，身之本也”，中医认为精是生命的起源，是构成人的基本物质，是人体生长壮老及进行各种生命活动的物质基础，这与干细胞自我更新、多向分化决定人体生长发育的性质相吻合，越来越多的学者认为精与干细胞存在相关性［19-20］。
2.1 起源
中医理论认为精是由父母生殖之精结合而藏于肾的构成胚胎的基本物质，为先天之精，正如《灵枢·决气》言：“两精相搏，合而成形，常先身生，是谓精”。先天之精在后天饮食水谷等精微物质的充养下，维持五脏六腑的正常结构及生理功能活动，与干细胞起源于男女结合而形成的受精卵（即全能干细胞），在不断吸收外界营养的情况下高度增殖、分化最终发育成独立个体的特点一致。从整体看，全能干细胞分化、增殖最终发育成一个完整个体的过程即为先天之精的属性，而成体干细胞保留分化潜能及人体细胞维持正常生理功能，离不开后天之精的充养，黄中迪等［21］认为成体干细胞属后天之精的范畴。可以看出干细胞与“精”来源相同。
2.2 分布
《素问·阴阳应象大论》言“精化为气”，一方面精可化生为先天之气，通过三焦布散到全身脏腑，濡养脏腑并调控、推动各脏腑的生理功能；
另一方面精藏于肾中化为生殖之精，化生肾气，以繁衍生命。现代研究证明，在成年个体的多种组织和器官，如脑、骨髓、血管、皮肤、消化系统上皮、肝脏中可找到成体干细胞。由此可见精与干细胞均遍布周身，在分布上具有相似性。
2.3 功能
中医认为精具有繁衍生命、化血生髓、生长发育、濡养脏腑等功能，可与生殖干细胞、造血干细胞、神经干细胞、成体干细胞等功能一一对应。①《灵枢·天年》认为“以母为基，以父为楯”，男女生殖之精相合，可以繁衍生命。这与男方精子和女方卵子结合形成的受精卵后不断分裂、分化孕育新生命的功能一致。②中医认为精可化血，精是血液的生成来源之一，与造血干细胞的功能相符合［22］。③中医认为肾藏精，主骨生髓，肾精足则脑髓充养，这与BM-MSCs可分化为成骨、软骨等组织及神经干细胞发育为脑组织的能力相似。④先天之精在后天之精的充养下促进人的生长发育，维持脏腑的正常生理活动，与成体干细胞在人体发育过程中按照一定顺序进行增殖分化的功能相似。⑤《素问·生气通天论》言：“阴者藏精而起亟也”，提示干细胞对应的精只有在特定环境下才会打破休眠状态，进行自我复制、分化而保护机体。⑥现代医学认为人体干细胞会随着年龄的增加，导致组织损伤修复困难、功能衰退，从而出现机体衰老，与肾精渐衰而致人体衰老的机制相似。
3.1 心肾相交
心肾相交理论是基于五行生克制化及阴阳升降产生的，其本质为心肾两脏的相互制约与联系。具体包括以下几方面。①经络互连。手少阴心经与足少阴肾经同属少阴经，《灵枢·经脉》认为“其直者，从肾出贯肝隔……注胸中”，肾经络心，心肾相通。②水火既济。心居上属阳，属火；
肾居下属阴，属水。心火须下降于肾以温肾水，肾阴须上济于心以制心火。心肾相交，水火既济，则二者生理功能正常。③精神互用。心藏神，肾藏精，《类证治裁》认为：“神生于气，气生于精，精化气，气化神”，故精神互用，心肾相关。④君相安位。心为君火，肾为相火，《素问·灵兰秘典论》言：“故主明则下安，以此养生则寿，殁世不殆，以为天下则大昌”，君相各安其位，则阴阳平衡，人体脏腑功能维持正常。⑤精血互化。心为君主之官，主血脉；
肾为先天之本，主藏精，精血同源可互相转化。
心肾失交为心肾功能失调的病理状态，肾为一身元阳之根，故肾阳为诸阳之本，若肾阳不充，则难以上温心火，可见心水偏盛，而发心悸、短气、不能平卧及水肿等，与现代HF十分相似。
3.2 从心肾相交论治HF
目前，越来越多的医家认为治疗HF当从心肾相关入手。张伯礼教授认为HF病机多为心气不足，心肾阳虚，治疗当着重扶正心肾阳气，佐以祛邪［23］。张琪教授治疗尤重视补肾活血、交通心肾［24］。阮士怡教授认为HF的治疗要强调心-脾-肾一体，在注重心气的同时补肾健脾［25］。且有研究发现针刺肾俞、心俞等心肾经相关腧穴，可通过降低炎症细胞因子改善心肌［26］。梁杨等［27］分析现代数据，证实在治疗冠心病的用药规律中，病位证素以心、肾为主。
3.3 基于心肾理论的中医药调控BM-MSCs治疗HF
基于心肾相关理论与BM-MSCs在肾、精上的密切相关性，通过对干细胞与精来源、分布、功能的对比与总结，可以发现中医药通过心肾相交理论调控BM-MSCs，从而修复心肌细胞，改善HF。通过心、肾的联系，探索心肾失交而发HF的发病机制，从而为探讨中医药由肾调控BM-MSCs，心肾相交来修复心肌损伤，治疗HF提供理论依据。方辉等［28］认为干细胞的激活过程可被认为是足少阴肾经的生理学基础，而少阴病的治疗原则即包括温补肾阳、交通心肾。
张金生、张宝霞等［29-30］认为干细胞具有肾藏精的特质，故补肾化瘀生新方可调补肾气，从而调控BM-MSCs的增殖分化，延缓衰老。Ye等［31］证明补肾方可通过CD106，CD49d，CD31及CD44四种黏附分子的表达，调控间充质干细胞和骨髓造血功能。郭杨等［32］证明益肾通络复方含药血清可直接作用于干细胞，具有稳定促进BM-MSCs增殖的作用。张睿等［33］研究证实黄芪可通过精气转化影响BM-MSCs的增殖与分化。淫羊藿可温补肾阳、强筋骨，张黎声等［34］证实一定浓度的淫羊藿苷可促进BM-MSCs的存活、增殖及迁移，减轻心肌缺血再灌注的损伤，但高浓度的淫羊藿苷对MSCs活性具有明显抑制作用。贺自克等［35］研究表明，杜仲水提物可通过调控Nur77/MDM2/p53途径诱导BM-MSCs的增殖与分化。丹参可活血化瘀、清心除烦，入心、肾之血分，为治疗胸痹心痛的常用药。武重阳等［36］实验表明，复方丹参滴丸含药血清可促进MSCs分化为心肌细胞，表现为结蛋白、α辅肌动蛋白及肌球蛋白重链强阳性。张慧等［37］研究发现浙麦冬可以诱导MSCs分化为心肌样细胞，且其补心阴作用可能与MSCs转化率成正比。
HF仍是当前医学面临的一大难题，而中医药是我国的一座宝库，具有多靶点、多途径等优势，研究发现中医药可以通过调补肾气，调控BM-MSCs的增殖与分化，从而由肾论治心病，修复受损心肌，改善HF。随着近年来中医药调控BM-MSCs的研究不断深入，应用中医药促进BM-MSCs的增殖与分化，改善HF的优势逐渐明显。
但是，中医药调控BM-MSCs，治疗HF的临床应用仍存在一些问题。首先，虽然已有研究证实中医药调控BM-MSCs的具体信号通路，但大多的研究机制单一，应对于中医药调控BM-MSCs的治疗机制及信号通路进行更广泛的研究与总结。其次，缺乏大样本临床研究与循证依据，目前研究大多集中于中医药调控BM-MSCs的基础研究，应逐步开展临床实验，进一步增加中医药调控BM-MSCs，治疗HF的治疗依据。且目前对中药单体的研究较多，而临床中医药的使用以复方为主，应进一步增加中药复方的基础与临床研究。最后，虽然基础研究已经对中医药剂量进行分组干预以寻找最佳药物剂量，但中药的个体治疗仍存在变数，需要进一步的研究与证实。
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