单克隆抗体药物的研究现状和热点分析
时间：2023-06-21 12:40:05 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
陈 宁，唐 婧，李 锦，杨学文，甄健存
(1.北京积水潭医院药学部，北京 100035；
2.清华大学附属北京清华长庚医院/清华大学临床医学院药学部，北京 102218)
1975年，使用小鼠B淋巴细胞和骨髓瘤细胞进行融合的B细胞杂交瘤技术出现，制备出单克隆抗体[1]。1986年，第1个鼠源性单克隆抗体(以下简称“单抗”)药物出现，经过近40年的快速发展，单抗药物在肿瘤、自身免疫、代谢和病毒感染等多个治疗领域显示出巨大的优势，成为全球生物制药增长最快的领域，出现了多个年销售额超过50亿美元的“超级重磅药物”[2]。因此，了解单抗药物的研究现状、热点和发展前沿具有重要意义。CiteSpace软件是结合科学计量学、数据可视化的特点发展起来的文献分析软件，着重用于研究某一领域文献的基础知识和热点，预测研究的特征及演变趋势[3]。本研究以中国知网(CNKI)和PubMed(http://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/)作为数据来源，筛选出单抗药物相关文献，通过CiteSpace软件进行文献计量和分析，探讨单抗药物研究现状和热点。
1.1 数据来源与处理
本研究在CNKI中使用关键词“‘单克隆抗体’ AND ‘药物’”进行搜索。在PubMed中使用“(Monoclonal Antibody) AND (drugs)”进行搜索，导出数据后进行预处理，并通过CiteSpace软件自带的数据处理模块转换数据格式后，进行数据统计与分析、生成知识图谱。检索时间为1982年1月至2022年1月。
1.2 方法
运用CiteSpace软件进行如下参数设置：Time Slicing设置为下载的文献发表的时间区间和间隔为1年，Node Type设置为“Keywords”，Selection Criteria设置为“TOPN”且N=50，设置完成后运行软件，进行分析对比。
分别从CNKI和PubMed中下载了相关文献2 248和4 199篇。通过CiteSpace软件的统计分析，从1982年开始，2个数据库中单抗药物的文献量均呈增长趋势，表明单抗药物正受到越来越多的关注，成为学者研究的热门领域。
2.1 CNKI结果
1982年1月至2022年1月，CNKI中有关单抗药物的关键词共有790个，前25位的高频关键词见表1。可见，目前国内单抗药物的研究热点主要集中于单抗药物的靶向治疗、乳腺肿瘤和胃癌等肿瘤的治疗以及免疫治疗等方面。利用LLR算法，得到各个研究聚类包含的关键词。具体关键词聚类的代表领域有“抗体”“靶向治疗”“临床试验”和“化疗药物”等。选择共现频次>10次、共聚最大的前11个聚类，每项研究领域包括的主要关键词见表2。自2000年我国批准首个进口的利妥昔单抗以来，随着一系列技术壁垒的突破和我国药品审评审批制度改革，我国的抗体药物产业也有了迅速的发展。
表1 CNKI中单抗药物研究领域的高频关键词(前25位)
表2 CNKI中不同研究领域的主要关键词
2.2 PubMed结果
检索PubMed数据库，发现1982年1月至2022年1月全球共有28个国家和地区发表了单抗药物相关文献，发文量排序居前10位的国家为美国(1 428次)、意大利(377次)、日本(288次)、中国(272次)、法国(219次)、德国(215次)、西班牙(104次)、加拿大(99次)、荷兰(79次)和澳大利亚(66次)。美国目前是研究单抗药物最活跃的国家，发文量远高于其他国家。其他传统生物学领域研究大国也是单抗药物研究的主要力量，我国发文量排序居第4位，较2010年前进了6位，展现了在该领域研发的强劲实力[4]。美国、日本、荷兰发文的中介中心性高，说明其在本身投入大量人力、物力资源进行研究的同时亦注重国际间合作。
1982年1月至2022年1月，PubMed中有关单抗药物的关键词共有186个，前25位的高频关键词见表3。可见，PubMed中单抗药物的研究热点主要集中于风湿免疫类疾病、骨髓瘤、乳腺肿瘤、多发性硬化等靶向治疗以及临床试验方面。为更清晰地反映PubMed中单抗药物研究的主要内容，应用CiteSpace软件对关键词进行聚类分析，得到共聚最大的前10个聚类，每项研究领域包括的主要关键词见表4。从聚类中可以发现，PubMed的聚类结果多在多发性骨髓瘤、多发性硬化、非小细胞肺癌、溃疡性结肠炎和类风湿关节炎的治疗方面。
表3 PubMed中单抗药物研究领域的高频关键词(前25位)
单抗药物的发展分为2个阶段。第一阶段为1986年首个单抗药物获得美国FDA的批准上市，单抗药物的研究开始。但早期单抗药物的鼠源性特点，使其容易引起人的免疫反应，研究一度碰壁。第二阶段为20世纪九十年代末，使用DNA重组技术对小鼠表面氨基酸进行人源化改造，2002年第一个全人源单抗药物上市，推动了新一轮单抗的发展[4]。
通过对CNKI和PubMed收录的文献进行分析发现，单抗药物研究的发文量与该领域总体趋势相吻合，正处于大幅提升期。近40年来，越来越多的单抗药物获批上市，且有相当一部分单抗药物正处于临床试验阶段。
3.1 CNKI和PubMed中单抗药物研究的共同热点
对比CNKI与PubMed中导出文献的关键词，相一致的关键词代表国内外均感兴趣的研究领域，如乳腺癌、抗体偶联药物(antibody drug conjugates，ADC)、临床试验和靶向治疗等。
肿瘤治疗领域一直是单抗药物研发的主要方向，其中乳腺癌的治疗是国内外共同研究的重点，既包括HER2阳性乳腺癌的治疗, 也有难治或耐药的三阴性乳腺癌的治疗，如Trop-2靶点的ADC，目前已成为治疗最有效的手段之一[5]。
ADC也是国内外均关注的热点。ADC由连接子、单抗和细胞毒性小分子组成，单抗与肿瘤细胞表面的特异性抗原结合，使细胞毒药物对肿瘤细胞准确杀伤。2000年，FDA批准第1代ADC类药物Mylotarg上市[6]。2021年，我国首个治疗胃癌的ADC类药物维迪西妥单抗上市，促使胃癌成为单抗药物国内研究的重点。目前已发展至第3代ADC类药物，实现了内化抗原/抗体、新靶点、专有接头和高药物有效载荷等，达到了理想的高疗效、高精准度、低毒性的治疗目的[7-11]。
单抗药物的临床试验在国内外大量开展，截至2021年3月，仅ADC类药物全球就有155项临床试验正在进行。近10年来，经过临床试验，已有104个抗体药物在美国FDA获批上市[12]。我国已批准包括生物类似药和创新型抗体药物在内的31种国产抗体药物上市[13]，并有多个抗体药物完成了临床前研究。
3.2 CNKI和PubMed中单抗药物研究的不同方向
对CNKI与PubMed中的关键词进行对比，发现不同点在于研究方向的差异，如PubMed中关注多个免疫性相关疾病的治疗，如特性应皮炎、多发性硬化、类风湿关节炎和溃疡性结肠炎等，目前免疫性疾病的治疗已成为单抗药物开发的第二大热点。但在我国，该研究方向内容较少，我国在神经性疾病领域中研究较多，如偏头痛是2017年以来的研究热点。
在PubMed中还关注单抗药物的不良反应，包括全身性症状、血液系统和皮肤及其附件等[8,14]。研究结果显示，使用抗程序性死亡受体1/程序性死亡受体-配体1单抗药物治疗后，甲状腺不良反应的发生率可高达10%，引起了研究者的关注[15]。
综上所述，近40年来，单抗药物的研究取得了快速发展，在多个疾病治疗领域占有一席之地。本研究通过CiteSpace软件，客观地对单抗药物的研究现状和热点进行了分析，提示各国学者和机构在乳腺癌、ADC、临床试验和靶向治疗4个方面展开了深入研究。期待发现越来越多的治疗性生物靶点，能够扩展单抗药物的应用领域。我国抗体药物产业也取得了长足发展，可以更好地满足临床需求。
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