基于氢键诱导理论的有机化学探索实验：(+/−)-2-亚甲基香茅醛的合成与快速鉴定
时间：2023-06-20 21:45:03 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
金剑，杨雪苹，程景，任鹏
1哈尔滨工业大学(深圳)实验与创新实践教育中心，广东 深圳 518055
2哈尔滨工业大学(深圳)理学院，广东 深圳 518055
2021年诺贝尔化学奖授予了Benjamin List和David MacMillan，以表彰两位化学家在不对称有机催化领域的卓越贡献[1]。以脯氨酸、氨基酸硫脲、咪唑啉酮为代表的有机小分子化合物(如图1所示)广泛应用于不对称Aldol反应、不对称Mannich反应、不对称Michael加成反应、不对称Diels-Alder反应、醛/酮类化合物α-不对称氨基化/氧化/苯磺酰化等，以高效构建复杂手性化合物[2]。与经典金属有机催化剂相比，有机小分子催化有以下特点：1) 催化剂及其合成砌块在自然界广泛存在，易于制备、价格低廉；
2) 催化剂对氧气、水不敏感，因此反应不需要复杂的无水无氧操作；
3) 有机催化剂在反应后处理中容易除去，不存在金属有机催化导致的过渡金属残留问题；
4) 有机催化剂在自然界中极易降解无害化，对环境友好。目前，脯氨酸催化的不对称Aldol反应已经在中科大、复旦大学、南方科技大学等高校化学相关专业面向本科生开设[3–5]。
图1 小分子催化剂与氢键诱导活化
对于脯氨酸、咪唑啉酮等仲胺类有机催化反应，催化剂首先通过氢键诱导活化羰基(如图1所示)，之后胺基对羰基加成脱水共价结合形成烯胺或者亚胺，其中烯胺作为亲电试剂对醛酮类化合物加成，亚胺作为缺电子中心与亲核试剂加成。对于硫脲类催化剂，硫脲结构单元与羰基形成双氢键(如图1所示)，增强羰基碳原子亲电性。对于脯氨酸催化的Aldol反应，烯胺活性中间体对羰基碳的加成还需要氢键的二次活化[6]。本实验中，我们使用吡咯烷和4-二甲基氨基苯甲酸作为有机小分子催化剂，催化天然香料(+/−)-香茅醛与甲醛的Aldol缩合反应并脱水生成(+/−)-2-亚甲基香茅醛[7]。在反应物料、催化剂当量、反应加热温度不变的条件下，选用二氯甲烷、乙醇、四氢呋喃三种溶剂开设平行反应，利用薄层色谱法监控平行反应进程，以筛选最佳的反应溶剂。反应液通过简单萃取分液干燥浓缩等后处理就可以得到高纯度的产物，可直接用于波谱分析和色谱分析。
(1) 了解小分子催化Aldol反应制备α,β-不饱和醛的反应机理；
(2) 初步掌握基于反应机理的有机合成反应条件优化思路；
(3) 掌握薄层色谱技术监控反应进程的方法；
(4) 了解用核磁共振波谱法快速鉴别反应原料与产物的一般方法；
(5) 初步利用共振理论预测并解释结构细微差异对反相色谱保留时间的影响。
有机胺小分子催化的Aldol反应要经历亚胺与烯胺的互变异构，如图2所示，吡咯烷-对二甲基氨基苯甲酸盐酸碱解离平衡产生游离吡咯烷是启动催化循环的关键，吡咯烷对香茅醛的醛羰基亲核加成脱水异构化形成烯胺a，烯胺中间体对甲醛亲核加成生成亚胺中间体b，异构化得到烯胺中间体c，之后消除羟基生成亚胺中间体d，最终水解生成产物(+/−)-2-亚甲基香茅醛，吡咯-对二甲基氨基苯甲酸进入下一个催化循环。
图2 反应机理
仪器：加热磁力搅拌器(EYELA，RCH-1000)、移液枪、循环水真空泵(郑州长城，SHB-III)、旋转蒸发仪(IKA，RV8)、90 MHz无液氦核磁共振波谱仪(Anasazy，EFT-90，美国)、超高效液相色谱仪(安捷伦1260 Infinity II，安捷伦SB-C18色谱柱，1.8 μm，2.1 × 50 mm；
德国)。
试剂：香茅醛(阿拉丁试剂，96%)、甲醛水溶液(西陇科学，37%)、对二甲氨基苯甲酸(阿拉丁试剂，99%)、吡咯烷(阿拉丁试剂，99%)、二氯甲烷(Admas，99.5%)、无水乙醇(Admas，99.7%)、四氢呋喃(Admas，99.5%)、10%磷钼酸乙醇溶液、石油醚(Admas，沸程60–90 °C)、乙酸乙酯(Admas，99.5%)、无水硫酸钠(Admas，99%)、氘代氯仿(TMS内标，Admas，99.8%)、乙腈(Admas，HPLC级)。
4.1 (+/−)-2-亚甲基香茅醛合成与反应监控
称取(+/−)-2-亚甲基香茅醛(1.23 g，8 mmol)加入到圆底烧瓶，加入溶剂(8 mL，三个平行反应溶剂分别是二氯甲烷(反应1)、四氢呋喃(反应2)、无水乙醇(反应3))搅拌均匀，先后加入甲醛水溶液(0.65 g，8 mmol)、对二甲氨基苯甲酸(0.13 g，0.8 mmol)、吡咯烷(67 µL，0.8 mmol)。玻璃塞密封反应瓶，40 °C水浴搅拌反应(反应1要加装冷凝管，无需连接冷却水循环，直接空气冷却)。
取(+/−)-2-亚甲基香茅醛10 μL加0.5 mL乙酸乙酯稀释配制反应监控对照样品。自投料完毕每间隔20 min取样点板监控，监控方法如下：用移液枪吸取10 μL反应液，加0.5 mL乙酸乙酯稀释配制对照品，用于确定在薄层色谱分析中原料斑点与产物斑点的相对位置；
用移液枪吸取50 μL反应液，加0.5 mL乙酸乙酯稀释配制反应稀释液；
薄层板点四个点，从左到右依次是原料、反应1稀释液、反应2稀释液和反应3稀释液；
使用石油醚爬板；
之后用磷钼酸乙醇溶液浸润薄层板，热风枪烤板显色。反应3在1 h可以反应完全。
4.2 反应后处理与仪器分析
关闭加热，撤掉水浴锅，加入30 mL水淬灭反应，加入石油醚萃取(10 mL × 2)，合并有机相。先后用0.1 mol∙L−1稀盐酸、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水各20 mL洗有机相。加入无水硫酸钠干燥有机相，过滤，旋转蒸发浓缩(真空度5 kPa，25 °C水浴温度)去除石油醚得到无色液体。反应3反应完全，可计算产率，按照以上后处理得到无色液体1.25 g，产率94%。
取后处理所得样品10 μL加0.5 mL氘代氯仿稀释采集核磁氢谱数据。HPLC分析方法：乙腈-水(6 : 4，体积比)，1 mL∙min−1，35 °C，6 min，210 nm；
分别进空白、原料、产物、产物与原料混合四个样品。
5.1 反应薄层色谱分析
由于甲醛水溶液不溶于二氯甲烷，因此反应1是两相反应，反应2和反应3为均相反应。如果反应不是氢键驱动的，是否形成均相溶液将明显影响反应转化速率，在这种假设下，反应2的转化速度应该比反应1快，但是连续点板监控显示反应2的转化速度比反应1慢(图3所示)。对比反应1和3，我们发现乙醇反应液转化速度明显比二氯甲烷反应液快。反应1中，二氯甲烷是极性溶剂，但是不能与催化剂和反应底物形成氢键；
对二甲氨基苯甲酸内盐与醛羰基形成氢键活化羰基，同时游离吡咯烷对醛羰基亲核加成启动催化循环。反应2中，四氢呋喃氧孤对电子作为氢键受体参与形成氢键，竞争性抑制催化剂对醛羰基的氢键诱导活化，游离的吡咯烷对未活化的醛基加成启动催化循环，反应速度较慢。对于反应3，乙醇羟基既是氢键给体也是氢键受体，醇羟基氧原子与吡咯盐形成氢键转移质子，提高吡咯烷浓度，同时羟基氢原子与醛羰基形成氢键提高其亲电性，所以反应速度最快。
图3 平行反应薄层色谱监控
图3揭示产物的Rf值比原料稍小。硅胶薄层板固定相主要成分是二氧化硅，其中极少数会水解产生硅酸，二氧化硅/硅酸与化合物极性官能团之间的氢键以及类氢键相互作用强弱是不同化合物Rf值产生差异的主要原因。本实验中，2-亚甲基香茅醛的共轭结构造成醛基氧原子孤对电子参与1,4-不饱和体系的共振，这使得氧原子与硅酸氢原子之间的氢键作用变弱，表现出来就是2-亚甲基香茅醛的Rf值比香茅醛大。
5.2 反应的核磁共振波谱分析
反应3原料近乎完全转化，可直接采集核磁数据。核磁氢谱(90 MHz, CDCl3)如下：δ 9.52 (s, 1H，C1H)，6.21 (s, 1H, C9H)，5.97 (s, 1H, C9H)，5.19–4.97 (m, 1H, C6H)，2.84–2.57 (m, 1H, C3H), 2.09–1.77(m, 2H, C5H2)，1.66 (d, J = 1.3 Hz, 3H, C11H3)，1.61–1.26 (m, 5H, C4H2, C8H3)，1.06 (d, J = 6.9 Hz, 3H,C10H3)。在典型的多步有机合成反应中，一般一步反应只涉及1个官能团的转化。本反应只在醛基α位引入一个碳碳双键，因此可以通过核磁图谱特征官能团信号快速鉴别产物。如图4所示，香茅醛典型特征官能团信号是δ 9.75左右的C1醛基氢和δ 5.10左右C6碳碳双键氢；
对比原料和产物的氢谱可以发现产物在δ 6.1左右出现两个碳碳双键的氢信号，结合醛基氢信号以及δ 5.10左右碳碳双键氢可以确定产物是2-亚甲基香茅醛。另外，对比原料和产物醛基氢的化学位移，我们能看出产物的醛基氢信号向高场方向偏移0.2左右，这一现象可以用共振理论解释：相比香茅醛，2-亚甲基香茅醛的α,β-不饱和共轭结构中碳碳双键π电子与羰基π电子共振离域提高醛羰基的电子云密度，导致醛羰基对醛基氢原子的去屏蔽效应减弱，醛基氢的化学位移向高场移动。
在图4中，我们发现原料香茅醛C1醛基氢是三重峰，这一有趣现象其实与核磁共振波谱分析中磁等价概念紧密相关。香茅醛结构中C3是手性原子，这导致C2H2两个氢原子是磁不等价的，因此醛基氢理论上应该是dd峰，并且两个d峰耦合常数不同。但实际上，由于香茅醛的链状结构，C2C3sigma键快速自由旋转，手性中心导致的C2H2两个氢原子磁不等价性差异极小，对C1醛基氢的耦合常数几乎相等，最终的结果是dd峰简并成三重峰，这一现象在链式醛类化合物中比较常见[8]。
图4 原料与产物核磁共振氢谱
5.3 反应的高效液相色谱分析
在产物与原料的高效液相色谱结果中(图5所示)，我们可以看到原料在色谱柱上保留时间比产物短了约0.7 min，这也可以用氢键理论进行解释：在C18反相色谱分析中存在两种相互作用，一种是待分析化合物结构中的的碳氢键与固定相烷基碳链的疏水相互作用，一种是待分析化合物结构中的杂原子与流动相中水分子的氢键作用，疏水效应与氢键作用的竞争是保留时间差异的根本原因；
与香茅醛比较，2-亚甲基香茅醛的共轭结构减弱了醛基与流动相中水分子的氢键作用，因此保留时间相对延长。
图5 反应TLC监控与产物HPLC定性分析
1) 甲醛水溶液具有刺激性，并且能引起蛋白质变性，称量要在有排风的环境进行，一定要佩带活性炭口罩和丁腈手套；
条件允许可以先确定溶液密度，移液枪量取。
2) 吡咯烷容易挥发，味道刺鼻，衣物沾染需要很长时间散尽味道，可以在课前预先配制成相应的溶液，在通风橱内用移液枪量取。
3) 对二甲氨基苯甲酸为密度较小的粉末状固体，称量过程要防止飞絮产生，建议用配置防风罩的天平称量；
并且称量与转移全程都有佩戴口罩，防止吸入。
4) 反应原料和产物Rf差异极小，用于监控的薄层色谱板要适当干燥，湿度过高可能导致原料产物无法分离；
点板过程中毛细管前端与薄层板接触时间过长会引起斑点扩散、上样过多，导致原料和产物交叉，因此点板要迅速。
1) 建议教师课前为学生提供比较经典的综述性论文，让学生提前理解反应机理。
2) 本实验包括有机合成、反应监控、核磁共振波谱分析和高效液相色谱分析，建议设置8个学时；
液相色谱分析条件涉及恒温等度洗脱，建议教师提前开机运行1 h以上。
3) 本实验建议三人一组，一人选用一种溶剂投料；
每人独立制备各自反应体系三个时间点的薄层色谱监控用反应稀释液，并与其他组员分享。每个人要独立完成如图3所示的薄层色谱监控。
4) 可根据学时、实验条件等实际情况灵活调整实验内容，可以只选用无水乙醇反应体系，60 min左右能反应完毕，波谱和色谱仪器分析可任选其一；
也可以摒弃仪器分析，单独加强薄层色谱技术在反应监控中的应用。
本文介绍了一个小分子催化的全新有机合成实验，实验内容涵盖了薄层色谱监控反应进程、核磁共振波谱法快速鉴定化合物、高效液相色谱法分析产物的一般方法。选用不同的溶剂来验证已知的反应机理，这一过程可以初步引导学生了解基于机理的有机化学反应条件优化。本实验以共振离域的氢键理论和疏水效应来解释香茅醛和2-亚甲基香茅醛的化学位移、薄层色谱Rf值、液相色谱保留时间的差异，以此为契机可以引导学生将价键理论与有机合成实践结合起来，用理论解释实验现象，用实验现象印证理论。用天然香料作为反应底物，改变了传统有机化学教学实验项目试剂刺激性强、实验室气味不友好的问题，有利于提升学生的实验兴趣，改善有机化学实验教学氛围。
本实验在我校已经历了2轮的教学实践检验，理论与实践紧密结合得到了学生的广泛好评。通过有机合成与仪器分析的紧密结合，让学生充分认识到仪器分析在有机合成中重要的工具性作用，为学生后续的科学研究打下坚实基础。
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