射血分数保留心衰患者NT-proBNP与房颤的相关性研究
时间：2023-06-19 18:15:04 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
费思杰 张强 刘方方 孙彩红 信彩凤 白璐
房颤（Atrial fibrillation，AF）是最常见的心律失常之一，是指规律有序的心房电活动被快速无序的颤动波代替。大规模流行病学调查发现，AF 患病率逐年上升，近十年增加了近20 倍[1]。心衰患者常合并AF，Wachter 等[2]发现，近40%心衰患者合并AF，并且AF 增加心衰患者的死亡风险；
在一项纳入41 000 例患者的数据库中[3]，射血分数保留心衰（HFpEF）患者合并AF 的患病率达65%，高于在射血分数减低心衰患者及射血分数中间值心衰患者中的53%和60%。N 末端B 型利钠肽原（NT-proBNP）是心血管疾病中常用的生物标志物，在临床上被广泛用于诊断和排除心衰[4，5]。研究发现，AF 患者的NT-proBNP 也有一定程度的增加[6]；
针对稳定的具有心血管危险因素的门诊患者，NTproBNP 是诊断和预测AF 发生的优势生物标志物[7]。然而，随着HFpEF 患者在心衰患者中占比越来越高，因心衰住院患者中，超过50%为HFpEF 患者[8，9]。因此，NT-proBNP 能否作为HFpEF 合并AF 的独立诊断指标需要进一步探索，本研究旨在进一步分析HFpEF 患者中NT-proBNP 与房颤的关系，为HFpEF合并AF 的早期筛查和临床诊断提供理论依据。
1.1 研究对象本研究回顾性纳入2020年1～8月在我院心血管内科住院的HFpEF 患者419 例，其中男189 例，女230 例，平均年龄（70.0±12.6）岁。根据血清NT-proBNP 水平将患者分为Q1 组（NTproBNP≤351pg/ml）和Q2 组（NT-proBNP＞351pg/ml）。入院时采集病史，记录查体结果、共病情况、用药情况，并进行相关生化指标检查、超声检查。根据病史、症状、体征、出入院记录等明确患者心衰、冠心病、高血压、糖尿病、AF 等相关疾病：①HFpEF 诊断标准参照《2021年ESC 急性和慢性心力衰竭诊断和治疗指南》[10]：存在HF 症状和体征；
BNP＞35pg/ml或NT-proBNP＞125pg/ml；
LVEF≥50%；
存在HF 相关心脏功能和结构异常的客观证据，包括结构性心脏病（左室肥厚或左房扩大）及舒张功能不全中的任意一项；
②AF 的诊断标准参照《2020年ESC 心房颤动诊断和治疗指南》[11]：常规12 导联心电图或大于30s 单一导联心电图提示房颤心律，即无重复的P 波及RR 间期不等；
③冠心病：有陈旧性心肌梗死病史，或运动平板试验阳性，或冠状动脉CT/冠状动脉造影提示至少存在1 支冠状动脉主支血管狭窄50%以上；
④高血压：明确的高血压既往史，或入院后安静状态下三次测量右上臂血压平均值＞140/90mmHg；
⑤糖尿病：糖尿病症状及随机血糖高于11.1mmol/L，或空腹血糖＞7.0mmol/L，或2hPG＞11.1mmol/L。排除标准：重症感染、严重瓣膜病变、急性血栓栓塞性疾病、甲状腺功能亢进症、正在服用增强心肌收缩力药物、应用影响血液NTproBNP 水平药物、肿瘤及临床资料不全的患者。
1.2 血液生化指标测定患者均于入院空腹8～10h后采集静脉血，应用乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝试管留取静脉血，采用荧光免疫法定量测量NT-proBNP浓度，测定范围为20～35 000pg/ml；
采用全自动生化分析仪检测血常规、电解质、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）、血尿酸（SUA）、血肌酐（Scr）、空腹血糖（GLU）、糖化血红蛋白（HbA1c）等，内生肌酐清除率（Ccr）采用血肌酐计算法，男性：（140-年龄）×体重/（72×血肌酐浓度），女性：（140-年龄）×体重/（85×血肌酐浓度）；
体质指数（BMI）采用入院时测量的患者身高、体重计算，BMI=体重（kg）/身高（m）2。
1.3 超声心动图测量应用美国PHLIPIPS 公司生产的SPA 型彩超分析仪，测量患者左心房内径（LAD）、左室舒张末期内径（LVEDd）、室间隔厚度（IVST）及左室后壁厚度（LVPW），采用Simpson 法计算左室射血分数（LVEF）。
1.4 AF 的检测所有患者入院后均行常规12 导联心电图检查，心电图提示房颤心律，或入院后行动态心电图检查单一导联大于30s 房颤心律，或明确的AF 病史。
1.5 统计学方法采用SPSS 26.0 及R 程序包统计软件进行统计学分析。采用K-S 检验进行计量资料的正态性检验，符合正态分布的计量资料用均数±标准差表示，不符合正态分布的计量资料用中位数（四分位间距）表示。符合正态分布的两样本均数比较采用独立样本t检验，不符合正态分布的样本资料（n＞50）采用Z 检验；
计数资料以例数及百分数表示，进行χ2检验；
采用二分类Logistic 回归分析NT-proBNP 与房颤的关系，为便于统计描述，Logistic 回归分析时NT-proBNP 指标OR值均以每100pg/ml 增量描述；
并且进一步绘制Logistic 拟合曲线及ROC 曲线。
2.1 两组一般资料比较Q1 组与Q2 组相比，Q2 组年龄、K+、SUA、Scr、LAD 水平较高，利尿剂使用及AF 发生比例较高，BMI、DBP、RBC、Hb、Ccr、LDL-C、TG、TC、LVEF 水平较低，醛固酮受体拮抗剂（MRA）使用比例较低，差异均有统计学意义（P＜0.05），其余指标两组间差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。
表1 两组基本资料比较
2.2 AF 影响因素的Logistic 回归分析以是否合并房颤为因变量，经单因素分析差异具有统计学意义的指标NT-proBNP、年龄、心率、Ccr、SUA、LDL-C、TG、LVEF、LAD、使用钙通道阻滞剂、使用利尿剂、使用MRA 为自变量进行多因素Logistic 回归分析，结果显示：矫正混杂因素后，NT-proBNP 水平升高[OR=1.082，95%CI（1.044～1.121），P＜0.05]、平均心率增快[OR=1.033，95%CI（1.015～1.051），P＜0.05]、LAD 增大[OR=1.201，95%CI（1.129～1.277），P＜0.05]将增加合并AF的风险。使用钙通道阻滞剂[OR=0.336，95%CI（0.172～0.657），P＜0.05]将降低合并AF 的风险。见图1。为进一步分析年龄、NT-proBNP 与AF 之间的相互关系，构建多模型比较，M1 模型以是否合并AF 为因变量，年龄为自变量，结果显示增龄增加合并AF 的风险，差异具有统计学意义（P＜0.05）；
M2 模型纳入年龄、平均心率、Ccr、SUA、LDL-C、TG、LVEF、MRA、钙通道阻滞剂，结果显示增龄仍增加合并AF 的风险，差异具有统计学意义（P＜0.05）；
M3 模型在M2 基础上继续纳入NTproBNP 及LAD，结果显示，增龄与合并AF 的风险增加不具有统计学意义（P＞0.05）。见表2。
图1 AF 影响因素的Logistic 回归分析
表2 年龄、NT-proBNP 与AF 关系的多模型比较
2.3 HFpEF 患者合并AF 风险与NT-proBNP 拟合曲线以合并AF 作为应变量，NT-proBNP 水平作为因变量，钙通道阻滞剂、平均心率、LAD 作为协变量绘制拟合曲线。结果显示：随着NT-proBNP 水平增加，发生AF 的风险有增加趋势。见图2。
图2 NT-proBNP 水平与AF 风险拟合曲线
2.4 ROC 曲线分析NT-proBNP 预测HFpEF 患者合并AF 的截断值为421pg/ml，ROC 曲线下面积为0.862[95%CI（0.829～0.904）]，敏感度为83.8%，特异性为74.5%。见图3。
图3 NT-proBNP 水平预测HFpEF 患者合并AF 的ROC 曲线
在临床上，AF 和心衰经常合并存在，并且AF可增加心衰患者的心衰再住院率和死亡率[5，12]；
在HFpEF 患者中AF 与心血管风险增加有关，且可以增加HFpEF 患者心衰再入院率和死亡率[13]。NTproBNP 是在心肌细胞感受到室壁应力增加，如容量负荷过重、压力负荷过大等，从心房和心室中释放的无活性片段，AF 也可引起NT-proBNP 升高，具体机制尚未明确，且现有机制探讨多是在射血分数降低心衰（HFrEF）患者或实验动物模型中；
在HFpEF 患者中，合并AF 患者心房的过度牵拉，可能导致NT-proBNP 释放增加[14]。另有研究表明，AF与心房肌纤维化相关[15]，而Liu 等[16]研究发现NTproBNP 与心房肌纤维化相关，从而推测在HFpEF患者中，NT-proBNP 可能通过影响心房肌纤维化与AF 相关。本研究发现，在HFpEF 患者中，高水平NT-proBNP 者AF 发生率高，与刘妮妮等[17]研究结果一致，且NT-proBNP 是AF 的独立危险因素，血浆NT-proBNP 是预测AF 发生的优势生物标志物。
本研究同样证实，年龄也是AF 发生的危险因素，与相关研究相符，心衰患者AF 的发生率随年龄增加而升高[18，19]；
此外，本研究为进一步探讨NTproBNP、年龄与AF 的关系，以是否合并AF 为应变量，年龄为自变量，逐项加入其他自变量建立M1、M2、M3 模型；
在本研究中，M2 模型经多因素矫正后，增龄仍为AF 的危险因素（P＜0.05）；
M3 模型与M2 相比，年龄与合并AF 风险无关（P＞0.05），提示年龄可能通过影响NT-proBNP 水平及LAD 参与AF 的发生，这可能为探讨NT-proBNP、年龄与AF之间的潜在机制提供依据；
此外，有研究发现，在具有心血管危险因素的门诊患者中，增龄可预测心衰患者发生或进展为AF 的风险[20，21]；
对M3 模型分析发现，在HFpEF 患者中，经多因素矫正后，NTproBNP 仍为AF 发生的独立危险因素，且通过M2、M3 模型比较，提示在HFpEF 患者中，NT-proBNP预测AF 风险的效能较年龄更好。
心房内径增大与AF 的因果关系尚存在争论，研究表明[22]，LAD 增大可导致心房有效不应期缩短，P 波离散、传导速度下降，引起心房的电重构，从而影响AF 的发生、发展；
也有研究显示[23]，心房机械结构改变可能是继发于AF，心房电活动紊乱可能导致心肌细胞肥大、纤维化等一系列改变，从而引起心房扩大。本研究矫正混杂因素后LAD 增大仍与AF发生风险独立相关，与上述研究结论一致。
本研究经矫正多因素后使用钙通道阻滞剂降低HFpEF 发生AF 的风险，分析原因可能为：回顾统计资料发现，研究中超过65%患者合并不同程度高血压，且绝大多数使用了二氢吡啶类钙通道阻滞剂，研究表明，高血压可通过影响左心房的弥漫性电结构改变、血流动力学和神经激素而增加AF 发生风险[24，25]；
二氢吡啶类药物作为降压的临床一线用药，可能通过降低血压对AF 发生起到保护作用。
关于糖尿病与AF 的关系研究表明[26，27]，糖尿病可通过介导氧化应激、炎症和血糖波动等机制引起心房电、机械及自主神经变化从而引起AF，在本研究中尚未发现这种关系，可能与限定HFpEF 患者或样本数较少有关。
NT-proBNP 升高是HFpEF 患者发生AF 的危险因素，在调整AF 已知的危险因素后，这种相关性仍然显著；
但因为本研究中AF 与NT-proBNP 是一种横截面关系，所以尚不能明确NT-proBNP 是在AF 发生前已经升高或者是AF 产生的结果，仍需要进一步的基础研究来评估NT-proBNP 是否直接参与AF 的发病机制。此外，本研究可能遗漏了一些出院时未发现或住院期间检查未发现的AF 患者，可能导致低估NT-proBNP 与AF 之间的关联。
