表现为噬血细胞综合征的儿童内脏利什曼病4,例报告并文献复习
时间：2023-06-19 11:15:04 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
李万怡 王永军, 刘东海 董雪梅 王文媛 韩 茜
1.甘肃省中医药大学第一临床医学院（甘肃兰州 730000）；
2.甘肃省妇幼保健院（甘肃兰州 730050）；
3.甘肃省儿科临床医学研究中心（甘肃兰州 730050）
噬血细胞综合征（HPS）是一种危及生命的过度免疫激活综合征，通常也称为噬血细胞淋巴组织细胞增多症(HLH)，可发生在所有年龄，临床主要表现为持续发热、肝脾肿大、全血细胞减少，以及骨髓、淋巴结组织、肝、脾内发现噬血现象。根据触发因素不同，将其分为原发性HPS和继发性HPS，其中继发性以感染性多见[1]。利什曼原虫感染导致的利什曼病临床少见且具有地域性特征。现报告4 例儿童内脏利什曼病表现为噬血细胞综合征病例，并结合文献进行分析。
1.1 研究对象
为2020年3月至2021年3月入住甘肃省妇幼保健院，符合内脏利什曼原虫病的诊断标准[2]与HLH-2004诊断标准[3]的4例患儿。
1.2 研究方法
采用回顾性分析方法,对患儿临床症状、体征、诊断、治疗、预后进行总结。同时以“内脏利什曼病”“噬血细胞综合征”“儿童”“Vsceral leishmaniasis”“Hemophagocytic syndrome”“Children“为关键词，以2017 年1 月—2022 年1 月为检索期限，在PubMed、CNKI和万方数据库进行文献检索，并对其研究内容进行复习及总结
2.1 临床资料
病例1，男，1 岁3 月龄，因发热6 天于2020 年2月收入院。患儿系甘肃省陇南市礼县人，入院前常规抗感染治疗3 天未好转。查体：贫血貌，肝、脾肿大，血细胞三系减低，高三酰甘油血症，血清铁蛋白升高。考虑噬血细胞综合征。入院后第3天回报患儿rK39 检测阳性，骨髓涂片未见利什曼原虫；
结合病史临床诊断内脏利什曼病继发噬血细胞综合征。予以葡萄糖酸锑钠及输注甲基泼尼松龙治疗。治疗4日后患儿再无发热，葡萄糖酸锑钠足疗程后复查相关指标，血常规三系较前回升，血清铁蛋白下降，复查骨髓涂片示偶见噬血现象；
肝、脾较前回缩。减少甲基泼尼松龙剂量并逐渐调整为口服，观察1 周患儿无发热，复查各项实验室指标恢复正常后出院。于出院后1、2、3 和6 个月进行随访，至2020 年9 月无复发。
病例2，女，1 岁，因发热10 天于2020 年5 月收住入院。患儿系甘肃省陇南市武都区人，病程中热峰40℃，入院前抗感染治疗3天，无好转。入院查体：贫血貌，腹膨隆，脾脏可触及，肝脏未触及。实验室检查白细胞、红细胞、血小板计数及中性粒细胞绝对值均降低，血清铁蛋白升高。考虑患儿为内脏利什曼病疫区居住者，于次日行骨髓穿刺术并送检骨髓涂片及血清标本至甘肃省疾控中心行利什曼原虫相关检测，结果检出杜氏利什曼原虫，rK39检测阳性;医院骨髓涂片检测可见噬血现象。患儿内脏利什曼病继发噬血细胞综合征诊断明确，予以葡萄糖酸锑钠输注治疗，热峰较前降低，但锑剂输注6天后患儿仍有发热，依据《中国利什曼原虫感染诊断和治疗专家共识》[4]与《噬血细胞综合征专家共识》[5]，继续2日锑剂治疗，并予以甲泼尼龙琥珀酸钠治疗，调整治疗方案后1天患儿热退，临床症状逐渐好转，但血红蛋白未见回升，血小板持续下降，予以输注悬浮红细胞及血小板，继用甲泼尼龙琥珀酸钠，并逐渐减量至口服，期间复查实验室指标逐渐好转。停用锑剂1周后上述指标较前明显改善，予出院，出院后2周门诊复查三系均正常，三酰甘油及纤维蛋白原均好转，血清铁蛋白下降。于出院后1、2、3和6个月进行随访，至2020年12月再无复发。
病例3，女，5月龄，因间断发热12天，咳嗽2天于2020年11月收住入院。患儿系甘肃省甘南藏族自治州舟曲县居民，入院前抗感染治疗11 天，仍有发热，热峰39℃。查体：精神状态较差，全身皮肤黏膜苍白，腹膨隆，脾脏可触及，肝脏未及。入院多次检查白细胞、红细胞、中性粒细胞绝对值降低,三酰甘油升高，纤血清铁蛋白升高，骨髓穿刺检出杜氏利什曼原虫，rK 39 检测阳性，骨髓涂片可见噬血现象及杜氏利什曼原虫（图1），考虑内脏利什曼病继发噬血细胞综合征，立即予以葡萄糖酸锑钠输注,应用锑剂3 天后热退，但患儿血红蛋白及血小板进行性下降，予以甲基泼尼松龙，并予以悬浮红细胞输注，锑剂6天疗程结束后复查相关实验室检查指标恢复良好；
查体脾脏回缩。患儿住院治疗15 天出院，出院后分别于1、2、3 和6 个月进行随访，至2021 年6 月再无复发。
图1 骨髓涂片（瑞氏-吉氏染色×1 000）
病例4，男，10 月龄，因发热9 天于2021 年2 月收住入院。患儿系甘肃省天水市麦积区居民，入院前于抗感染治疗6天，仍有发热。查体：精神状态差，贫血貌，前额可见数个出血点，腹膨隆，脾脏肋下约3 cm，肝脏未触及，毛细血管充盈时间＞5s；
实验室检查提示白细胞、红细胞、中性粒细胞绝对值下降，血清铁蛋白升高，首次骨髓涂片考虑单红细胞型再生障碍性贫血。入院后考虑脓毒症及再生障碍性贫血可能，予以美罗培南抗感染，甲基泼尼松龙治疗1周，效果不佳，患儿仍持续发热，三系仍低，纤维蛋白原持续下降，三酰甘油升高，复查骨髓涂片可见噬血现象，送骨髓标本至甘肃省疾控中心，检出杜氏利什曼原虫，rK 39 检测阳性。于入院第9 天明确内脏利什曼病继发噬血细胞综合征，予以葡萄糖酸锑钠6天疗程治疗，辅以输注血制品对症治疗，输注锑剂第4天患儿热退，6天疗程结束后复查各项实验室指标恢复良好出院。之后随访半年，至2021年9月无复发。病例特征及随访情况见表1。
表1 4例VL-HLH患儿临床特征及随访情况
2.2 文献检索及分析
以“儿童”和“内脏利氏曼病”和“噬血细胞综合征”为关键词检索PubMed 和CNKI 数据库内近5 年内的相关文献，剔除重复报道，共检索出7 篇对儿童VL-HLH临床特征及治疗结局有较为详细描述的文献[6-12]，包括4 篇外文文献和3 篇中文文献，共计77例VL-HLH病例，主要来源于巴西（57.14%）、伊朗（25.97%）、中国（16.88%）。总结该77例患儿的病例特征，其中男性42 例（54.54%）、女性35 例（45.45%）；
所有患者发热均超过7天（100%），66例（86.01%）伴有肝脏肿大，74例（96.10%）伴有脾脏肿大，12例（15.58%）伴有出血倾向。所有病例（100%）均表现有血细胞二系或三系降低，51例（66.23%）三酰甘油升高；
共有37 例描述纤维蛋白原数值，其中22例（59.46%）纤维蛋白原下降；
共有45 例描述有行骨髓涂片镜检，其中 30 例（66.67%）骨髓涂片可见利氏曼原虫，23例（51.11%）骨髓涂片可见噬血现象；
共有 40例描述rK39试验，其中36例（90%）阳性，4例（10%）显示阴性；
77例中，47例初始予以两性霉素B治疗，均治愈；
30例初始使用葡萄糖酸锑钠治疗，其中21例治愈，9例治疗效果欠佳，予以两性霉素B补救治疗后治愈，所有患者结局良好，无死亡病例。Hadi等[6]进行的关于原发性HLH与VL-HLH临床特征比较的单中心研究发现，原发性HLH患者更易出现血小板减少和丙氨酸氨基转移酶增高，而VL-HLH患者更易出现铁蛋白增高和红细胞沉降率增高。López Marcos等[13]关于VL与VL-HLH临床特征比较的研究发现，VL-HLH患者更可能出现全血细胞减少，且VL-HLH组血小板下降更明显；
同时，高三酰甘油血症在VL-HLH 组更常见，单核细胞绝对计数在VL-HLH组显著降低，血清铁蛋白在VL-HLH组升高更明显，相较于VL，VL-HLH 住院时间更长且更有可能转入PICU进行重症监护。
内脏利什曼病（VL），又称黑热病，是一种由利什曼原虫感染引起的寄生虫疾病。引起该疾病的通常为杜氏利什曼虫、婴儿利什曼原虫以及恰氏利什曼原虫。全球90%的VL病例出现在三个地区：印度东部恒河流域和尼泊尔南部邻近地区和孟加拉国、苏丹以及巴西的农村地区和东北部城市[14]。我国内脏利什曼病曾广泛流行于长江以北16个省、直辖市、自治区。新中国成立后，经过积极防治，内脏利什曼病在我国绝大部分流行区已消除，但在新疆、甘肃、四川、陕西、山西、内蒙古等6省（区）仍然呈地方性流行[15]。依据流行特点，分为人源型、犬源型以及野生动物型。甘肃省目前是我国内脏利什曼病发病人数最多的省份之一，仅次于新疆维吾尔自治区，且以犬源型为主[16]，在陇南、甘南山区的武都区、文县、舟曲县和迭部县等 15个县均有流行[16-17]。在亚急性或慢性病程的病例中，有隐匿的发热、虚弱、食欲不振、体重减轻、发育不良和肝脾肿大,急性起病病例表现为感染3 周～2 年后突然出现畏寒、发热、体重迅速下降，易出现溶血性贫血、急性肾功能不全和黏膜出血等并发症[14]。本文4例病例均来自于甘肃省内脏利什曼病疫区且均为以持续发热为首发症状的急性患者。VL的诊断需要满足流行病史、临床表现，除此之外需符合血清学检查阳性（rK 39 抗体阳性，或利什曼原虫乳胶凝集试验阳性）或病原学检查阳性（在骨髓、脾或淋巴结等穿刺物涂片上查见利什曼原虫，或穿刺物培养阳性）中的任何一项。本文4例病例中例2、例3及例4满足以上4项诊断标准，例1 rK 39 抗体阳性，但骨髓未检出利什曼原虫，考虑与骨髓穿刺误差或利什曼体灶性分布于骨髓有关。
噬血细胞综合征(HPS)，又称HLH，是一种罕见的、可危及生命的过度炎症反应综合征，是由淋巴细胞和巨噬细胞不受控制的激活引起的。依据触发因素的不同，HLH 可分为原发性和继发性。原发性HLH是一种与调控自然杀伤细胞(natural killer cells,NK)和细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T 淋巴细胞，CTLs)基因相关的常染色体或性染色体遗传病。继发性HLH 在临床表现上与原发性HLH 相同，但不存在基因缺陷，无相关的家族史，主要是因为感染、肿瘤、自身免疫性炎症等因素导致免疫系统失衡所致[18]。本研究仅病例1完善原发性HLH相关基因检查，检查结果未见异常，所有病例均无肿瘤相关表现，血清EB病毒抗体检测均为阴性。
利氏曼原虫是可引起HPS最常见的原生动物[19]。在一项多中心前瞻性研究中，24 例VL 患儿中有10例(41%)发生HLH[20]。VL诱发HLH 感染的机制尚不十分明确，目前只能从分子水平推测VL和HPS之间的联系。利氏曼原虫侵入宿主巨噬细胞并在网状内皮系统内大量繁殖，逃避固有免疫应答和细胞介导的免疫应答，导致巨噬细胞过度活化，产生过多的细胞因子，细胞因子风暴可降低继发性HLH 中NK细胞的细胞毒性，持续高水平的NK细胞刺激因子，如IL12或IL18，可能过度激活NK细胞，诱导细胞凋亡，或导致细胞衰竭而对进一步的细胞因子刺激不敏感[21]，从而使得NK细胞活性缺乏，造成过度的炎症反应。
VL与HLH 均可以持续发热及全血细胞减低为首发特征，且都可有不同程度的肝脾肿大等体征，通过其他特异性实验室检查则可确诊，本研究4例患儿均表现为发热大于7天，全血细胞降低，伴有不同程度的脾脏肿大，仅有1例伴有肝脏肿大，但因临床表现程度不同及实验室阳性检查出现时间不同，故确诊时间与治疗时长有较大差异，如病例4因入院时精神状态差，毛细血管充盈时间延长等危重特征而诊断为脓毒血症和再生障碍性贫血。临床上因VL少见且具地域性特征而易被忽略，极易漏诊而影响治疗方案的制定，未考虑到VL可能是原发病而单纯使用HLH化疗方案往往会造成患者病情反复甚至迁延不愈，故而耽误最佳治疗时机[22]。VL的快速诊断试验是rK39免疫层析试验(ICT)，敏感性为91.9%，特异性为92.4%[23]。本组4例患儿rK39检测均为阳性，骨髓涂片往往因取材误差或利氏曼虫体的分布等原因而不易发现原虫虫体，所以临床上考虑诊断VL时应积极同时行rK39免疫层析试验及骨髓穿刺以明确诊断。
有研究显示，VL-HLH 占所有HLH 病例的2.1%[24]，最近的一项系列研究发现可有41%VL患儿并发HLH[25]，但不排除地域等流行病学因素偏倚，截至2016年，约有50例VL-HLH患病儿童被报道，其中6例死亡，死亡原因为重症感染及出血[26]。Bode 等[22]报道，因儿童群体的特殊性，继发于VL的HLH 较难明确其发病因素，13 例与VL 相关的HLH儿童中，有31%（4例）在诊断为内脏利什曼病之前接受了HLH化疗。同样，在Gagnaire等[27]的研究中，30%（4/12 例）VL 相关HLH 患者初诊错误。这些例子及本研究提示，居住或具有自利什曼氏病流行地区旅居史的HLH 患者应该先排除VL。因此早期诊断VL-HLH,治疗原发病即可取得良好的疗效，从而避免化疗所产生的不良反应。VL的治疗可用葡萄糖酸锑钠与两性霉素B，目前国际上推荐的VL一线治疗药物为两性霉素B。在Carvalho等[8]的研究中，21 例VL-HLH 患儿应用两性霉素B 治疗后效果良好，18 例VL-HLH 给予葡萄糖酸锑钠治疗，8例因毒副作用或无疗效而中断治疗，予以两性霉素B补救治疗后效果良好。同样，在Brum等[7]的研究中，1 例患者给予锑剂治疗8 天后仍有发热，予以两性霉素B 后疗效显著。但是近期Bezerra 等[28]的研究发现，两性霉素B 可能会引起肾小管或肾小球炎症损害。国内目前最常用的药物仍然是葡萄糖酸锑钠，关于两性霉素B使用的经验报道较少，最近Ren等[29]对国内4 例VL 患者予以低剂量两性霉素B 治疗均治愈，且无不良反应，低剂量两性霉素治疗VL,可能更具有安全性和有效性。本组4 例VL-HLH 患儿因考虑到其流行病史特点，故较早明确原发病的诊断，在使用锑剂治疗后，取得了良好的效果。其中例1、例2、例3因使用锑剂热退后出现发热反复，血细胞计数恢复欠佳等原因添加小剂量甲泼尼龙辅助调节免疫；
例4在明确原发病后单用锑剂治疗，效果良好。对于3 例明确VL-HLH 后在锑剂治疗的基础上需予以甲泼尼龙辅助治疗的原因，考虑与锑剂的使用剂量及病情严重程度有关，研究指出相同用量(根据体质量计算)下，儿童血清锑剂浓度显著低于成人，肾脏锑清除率则显著高于成人，提示儿童可能需要更大剂量的锑剂治疗[5]。病例1与病例2初始使用锑剂的总用量均为180mg/kg，低于儿童推荐剂量的200～240mg锑／kg[5]；
例3明确诊断时间相对较长，在单用锑剂治疗后血红蛋白上升不明显，考虑噬血现象较为严重，故辅以甲泼尼龙治疗。
综上所述，对于来自内脏利什曼病疫区或有相关旅居史的继发性噬血细胞综合征病患在寻找其原发病因应当充分考虑其流行病学因素，必要时积极完善rK39试验及骨髓穿刺等相关检查，以尽快明确其原发疾病，做到早期识别及诊断，予以对因治疗，避免病情进一步加重及因化疗引起的不良反应。
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