异硫氰酸苯乙酯抗肿瘤及调节放化疗敏感性的研究进展*
时间：2023-06-18 19:10:04 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
丁皓，付桥粉，李荣清
650032 昆明，昆明医科大学第一附属医院 放疗科
恶性肿瘤已成为世界上导致人类疾病死亡的第三大主要原因。目前常见的肿瘤治疗方法有手术治疗、化学治疗、放射治疗、靶向治疗以及免疫治疗［1］。虽然肿瘤的治疗手段在不断进步，但放化疗依旧是多种进展期（晚期）肿瘤治疗的基石［2］。化疗药物无靶向性的特点，使得化疗药物在进入人体后不仅攻击肿瘤细胞，也会攻击人体正常细胞，产生毒副作用［3］。然而，即使能够耐受化疗的毒副作用，经过多期化疗后大部分患者仍会出现化疗耐药现象，这给治疗进程的顺利推进及患者的生存预后造成了很大影响。如何克服癌症患者的化疗耐药问题，成为了一个临床亟待解决的难题。在肿瘤治疗中，放射治疗也是至关重要的组成部分，其原理是通过高能X线直接造成细胞的DNA双链损伤或是使人体组织产生水电离作用，生成氧自由基，进而达到杀伤细胞的作用［4］。由于单独采用放疗疗效有限，临床上放疗和化疗常同时给予，即同步放化疗。同步放化疗虽然可以极大提高疗效，但其毒性也较单一治疗明显增加，严重毒副作用的出现使患者不得不中断治疗，而连续治疗的中断对患者的生存预后造成了很大影响。因此，临床上急需研制具有治疗性的新型放射增敏剂或能减轻放化疗毒副作用的新型药物。
异硫氰酸苯乙酯（phenethyl isothiocyanate，PEITC）来源于天然植物十字花科蔬菜。流行病学研究显示，食用PEITC可以降低多种癌症发生风险［5］。多项研究发现，PEITC对肺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌等肿瘤均有抑制作用，并可影响细胞周期进程且与细胞凋亡相关，提示PEITC可能是一种潜在的抗肿瘤天然化合物［6-8］。本研究主要对PEITC增加化疗及放疗敏感性的特性进行综述，进一步探讨PEITC作为肿瘤治疗药物或逆转放化疗耐受药物的可能性。
具有抗癌活性的异硫氰酸酯（isothiocyanates， ITC）广泛存在于十字花科蔬菜中，是该类蔬菜中的主要生物活性化合物。ITC是硫代葡萄糖苷的代谢产物，化学结构式为（RN = C = S）［9］。ITC 可以通过黑芥子酶的作用从硫代葡萄糖苷中释放出来，通过切割或咀嚼蔬菜来激活，加热蔬菜则会破坏ITC活性［10］。ITC包含了多种化合物， PEITC是其中研究较为广泛的一种。Conaway等［11］采用各类不同癌细胞诱导的动物学模型研究发现，PEITC具有化学预防活性。Wang等［12］的研究发现，异硫氰酸酯可以与β-微管结合并使之降解，进而提高顺铂的功效。
越来越多的证据表明 PEITC 可以抑制多种培养的癌细胞生长并诱导其凋亡，提示其具有治疗价值，或可作为潜在的抗癌药或当前癌症疗法的辅助剂［13］。近年来多项关于PEITC抗肿瘤效应机制的研究发现，PEITC发挥效应的活性机制是多种多样的，其中比较公认的有两种，分别为细胞周期阻滞和诱导细胞凋亡［14-15］，另外也有研究显示其具有抗血管生成/促进自噬等作用［16］。
目前比较主流的研究观点认为，PEITC对肿瘤细胞的杀伤作用与细胞周期和细胞凋亡相关。细胞有丝分裂受到细胞周期点的调控，当细胞周期不受调控开始无限增殖时，凋亡机制可以限制细胞无限增殖，而恶性肿瘤细胞之所以可以无限增殖，其中一个原因就是其抗凋亡的机制。因此，找到可以促进凋亡作用的药物，也许就可以进一步阻止癌细胞的无限增殖，进而起到抗肿瘤的作用。Chen等［17］的研究表明，在人口腔鳞癌HSC-3细胞中， PEITC通过抑制细胞生长周期中的G0/G1相停滞和线粒体介导的细胞凋亡实现抑制肿瘤细胞的生长。Boyanapalli等［18］的研究则发现，PEITC可重新激活RASSF1A，通过抑制前列腺癌细胞中G2/M细胞周期进程和促进凋亡，从而发挥抗前列腺癌作用。Lv等［19］的体外实验研究发现，在培养骨肉瘤细胞时加入PEITC，可以使G2/M期的细胞周期停滞，生成活性氧ROS，进而通过ROS介导的MAPK通路增加细胞凋亡。因此，PEITC对ROS的生成有促进作用，而ROS有促进凋亡机制的作用，故PEITC或可通过此途径下的多种不同机制对癌细胞产生促凋亡作用，进而发挥抑制恶性肿瘤的增殖效应［20-21］。此外，PEITC对肿瘤细胞的杀伤作用还可以通过P53来实现。Aggarwal等［22］在前列腺癌的研究中发现， PEITC可抑制 P53 突变细胞的增殖和恢复P53的反式激活功能，并且动物实验证实，PEITC对LAPC-4前列腺异种移植瘤具有抗肿瘤活性。
化疗在肿瘤治疗中占有重要地位，如何增加化疗药物的敏感性，提高化疗的有效率，是各方学者一直关心的问题。Shoaib等［23］的研究发现，PEITC可以诱导HeLa细胞凋亡，更重要的是，PEITC可与顺铂在诱导细胞凋亡方面表现出协同作用，这种协同作用被 MEK1/2 抑制剂 U0126 治疗特异性阻断，表明PEITC在宫颈癌中增加顺铂敏感性的机制涉及ERK 通路激活。Yang等［24］的研究发现，在脂质体中加入PEITC可以增强脂质体对于顺铂耐药细胞的杀伤作用。Sun等［25］关于非小细胞肺癌的研究也发现，单独使用顺铂处理的A549细胞存活率低于单独使用 PEITC处理组，而采用顺铂+ PEITC组合处理时，A549 细胞的存活率远低于单独使用其中任意一种药物，由此提示PEITC不仅对肺癌细胞有杀伤作用，还可以增加肺癌细胞对顺铂的敏感性。这项研究也进一步证实了Yang等之前提出的猜想，即对于顺铂耐药的非小细胞肺癌，PEITC可以从一定程度上弥补因耐药机制造成的疗效减退。
PEITC不止对顺铂具有化疗增敏作用，其他化疗药物的体外细胞实验也发现PEITC可以增加化疗敏感性。有研究发现，PEITC和紫杉醇的组合显示出协同作用，可以增加乳腺癌细胞的细胞凋亡和阻滞细胞周期进展［26］。PEITC对紫杉醇的增敏机制目前尚未有定论，目前大部分学者认为和PEITC对细胞周期、细胞凋亡作用相关。例如，Flores等［27］的研究证实，在乳腺癌组织中，PEITC与紫杉醇联用可以促进细胞凋亡，从而发挥抗肿瘤作用。总体而言，PEITC对化疗的增敏作用可能存在多种机制，而这些机制是否仅在特定几种化疗药物中存在或是对各类化疗药物普遍适用，还有待进一步的研究。
放射治疗是使用高能 X射线束的一种治疗方式，通过分次传递高能X线在目标肿瘤组织中产生高反应性自由基，并进一步通过脂质过氧化或氧化性细胞呼吸导致 DNA 损伤［28］。辐射诱导的损伤激活了多种信号转导途径，其主要作用是导致细胞周期停滞和 DNA修复的基因组损伤。如果发生实质性损伤，则会触发细胞的内源性凋亡机制，以抑制受损 DNA的进一步复制［29］。谷胱甘肽是细胞内的主要抗氧化剂，可以消除人体内的自由基；
而PEITC被证实可以消耗谷胱甘肽，通过减少抗氧化剂含量影响细胞存活［30］。由于放射治疗主要通过自由基的形式诱导 DNA损伤，PEITC的这一能力使得人体内本该由谷胱甘肽消除的自由基继续存在，进而增加了放射线对DNA的损伤，有助于增加肿瘤放射治疗的敏感性。
研究发现，PEITC可调节健康和癌性乳腺细胞的代谢组，影响磷脂和氨基酸代谢以及调节这些细胞的能量代谢和抗氧化状态，而这些扰动与细胞周期停滞、DNA 损伤和癌细胞中的细胞活力受损同时发生［31-33］。有多项研究表明，PEITC可以作用于这些细胞代谢活动，发挥放疗增敏作用。Nguyen等［34］在抗辐射三阴性乳腺癌细胞系中发现，PEITC可以下调metadherin表达，减弱细胞对放疗的抵抗。Giallourou等［35］发现，PEITC可以调节生物合成途径的脂质和蛋白质合成并导致细胞生物能量学的变化，进而增强了乳腺癌细胞对放射线的敏感性，增加了癌症杀伤过程的有效性。这些研究提示，对于乳腺癌，PEITC是潜在的放疗增敏剂。
目前在临床常见肿瘤中对PEITC增加放射线敏感性的研究较少，除了上述在乳腺癌中有学者证实PEITC加入后增加了放射线对乳腺癌细胞株的杀伤作用，另外有研究显示，携带P53突变的肿瘤细胞对放射线的抵抗增强，是由于其调节了编码凋亡相关蛋白的基因转录，启动了细胞凋亡途径［36］。如前文所述，当加入PEITC使得细胞周期停滞在细胞对射线敏感的时期时，就可以提高放射线治疗的敏感性。Aggarwal团队［37］的研究为证实PEITC可以增加放射敏感性提供了一个非常好的思路及方向。他们发现，在前列腺癌细胞中，PEITC可以诱导细胞发生G2期阻滞，进而增加肿瘤细胞对放射线的敏感性。对于PEITC对增加放射敏感性的研究目前仍较少，多是体外实验证实，由于缺乏理想的动物实验模型，PEITC对放射增敏的作用及机制有待进一步的研究。
PEITC作为从十字花科蔬菜中可提取的天然化合物，经过多方实验证实，具有抗肿瘤以及化疗放疗增敏作用。PEITC的抗肿瘤作用机制是多种多样的，可通过影响细胞周期、增殖以及细胞凋亡、自噬发挥抗肿瘤特性。联合用药是一种较为常见的干预模式，可以一定程度上解决耐药性的问题，目前已有多项体外细胞实验证实了PEITC在与以顺铂为代表的部分常规化疗药物联用时，可以解决常规化疗药物耐药的问题，具有化疗增敏作用。在PEITC与放射治疗联用时，国外也有研究团队发现PEITC具有放射增敏作用，但该领域仍待进一步深入的研究。PEITC作为一种天然化合物，相较于其他药物而言对人体的毒性作用可能较小，然而由于存在药物代谢的相互作用，对临床患者的实际应用，还需要更多的研究证据。基于PEITC抗肿瘤作用的广谱性，待上述领域中的空白得以填补，PEITC有望成为临床肿瘤治疗的新希望。
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