不明原因反复妊娠丢失的中西医病因研究进展与治疗现状

邵 含，范小利

（上海市松江区中心医院中医科，上海 201600）

我国曾将反复妊娠丢失（recurrent pregnancy loss，RPL）定义为发生3次或以上妊娠丢失。自2018年以来，欧洲人类生殖与胚胎学会（ESHRE）及美国生殖医学学会（ASRM）均将RPL定义为发生2次或2次以上连续或非连续的临床流产，近年的研究均使用了最新定义。据统计，RPL在育龄期女性群体中的发病率为2%～3%，且随着生育年龄逐渐增大，其发病率有逐年增加之势[1]。此病病因复杂，患者妊娠后再次流产的风险随流产次数的增加而增加，是妇科顽症之一，严重影响患者的身心健康。近年来，国内在该病的治疗上多采取西医辨病、中医辨证相结合的治疗方式，临床收效显著，值得临床医师认真研究。

1.1 西医病因研究概述目前医学界公认导致RPL的主要病因有解剖因素、感染性因素、内分泌因素、免疫学因素和遗传性因素。但有数据报道大约50%的RPL患者并未找到明确病因，这部分不能明确病因的RPL称作不明原因的反复妊娠丢失（unexplained recurrent pregnancy loss，URPL）[1]。国内外对于URPL的认识具有差异性，国内主要认为URPL为同种免疫型RPL，而国际上认为URPL是未找到任何原因的RPL[2]。

RPL明确病因后采取对因治疗一般能收到较好的妊娠结局，而URPL可涉及的因素较多，主要与胚胎（“种子”）和子宫内膜（“土壤”）有关，排除胚胎染色体原因后，更需考虑子宫内膜及与内膜相关的因素。子宫内膜是对激素和环境刺激高度敏感的组织，易受内分泌、炎症因子、免疫因子调控而影响其容受性。

1.2 母体细胞因子研究现阶段国内大多数专家[3]认为URPL属于同种免疫型流产。就免疫学角度而言，胚胎是半同种异体移植物，具有父母双方的遗传和抗原作用，滋养细胞与蜕膜直接接触，可激发免疫系统，胎儿-母体界面的细胞因子网络较复杂。在母体细胞因子谱中，现阶段的研究热点是释放引起炎症和抗病毒作用的细胞因子（Th1）和可产生促进体液免疫反应的细胞因子（Th2）两种细胞因子谱：Th1属于促炎细胞因子，Th2属于消炎细胞因子；
正常在妊娠病因初期和妊娠结束时需要Th1促炎症细胞因子的优病因先表达，而在妊娠中期Th2消炎细胞因子则被需要优先表达。可溶性二聚体细胞因子γ干扰素（IFN-γ）是一种可能对妊娠有害的Th l细胞因子，可能在妊娠的早期通过对子宫螺旋动脉的发育和重塑满足受精卵着床及成功妊娠的需要，以及在妊娠后期再次激活与子宫收缩相关的子宫肌层平滑肌细胞来促进妊娠。细胞因子可受激素调控，激素分泌也是由细胞因子诱导的，如Th2型细胞因子诱导滋养层分泌人体绒（毛）膜促性腺激素（HCG），刺激黄体产生孕激素。

URPL的发生与患者体内Th1/Th2细胞因子失衡有关，当患者自发流产时，更容易使Th1细胞因子水平升高，Th2细胞因子水平下降[4]。由于对胚胎及其他抗原的反应，人体蜕膜淋巴细胞分泌的Th1型细胞因子[白细胞介素-2（IL-2）、IFN-γ、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）]会对胚胎发育产生不利的影响。胎儿排斥反应是通过滋养层的炎症和淋巴细胞浸润、NK细胞对滋养层的损害、细胞毒性抗体及影响母体向胚胎的血液供应的血管炎而发生的，这种对正常妊娠耐受的一种或多种机制的破坏就可能导致流产。尽管在URPL患者中检测Th1是否增加尚且存在争议，但多项研究显示，Th1细胞因子反应增加，并且已有采用干预治疗从而降低复发性流产女性外周血Th1/Th2比率的研究取得一定疗效[5]。

1.3 胎儿免疫耐受研究Th1/Th2的平衡由调节性T细胞（Treg)和辅助性T细胞17（Th17）调节，它们在胎儿－母体界面上有相互竞争和协同作用[6]。调节性T细胞（CD4+、CD25+)是免疫调节T淋巴细胞的一个子集，来源于胸腺（天然Treg)，或在转化生长因子-β(TGF-β)的作用下通过抗原刺激激活幼稚CD4+T细胞后产生，通过接触依赖的方式分泌白细胞介素-10（IL-10）和TGF-β，Treg表现出抗炎和免疫抑制作用。Treg在蜕膜和外周血中表达均减少，而Th17细胞和Th17细胞因子（如IL-17、IL-23）表达反而增加，Treg/Th17之间的不平衡由此产生。另外，IL-6水平的升高可导致炎症免疫反应的调控不足。

URPL与胎儿免疫耐受失败有关，调节性T细胞在诱导母体耐受和预防母体免疫系统对胎儿排斥反应中发挥着重要作用。越来越多的证据表明，患有URPL的女性外周血和蜕膜中Treg水平显著降低和/或异常，Treg可能是预测不良妊娠结局的一个更好的标记物[7]。

1.4 西医对本病的治疗对于URPL临床最佳治疗一直是争议的焦点，但由于对URPL的病因了解有限，目前尚无特效治疗方案。国内外临床研究多认为URPL与免疫因素、血栓形成等相关，所以临床治疗包括以下几个方面。

1.4.1 补充孕激素孕激素对PRL女性早期妊娠中的支持一直存在争议，孕激素具有内分泌功能，可以支持和保护妊娠，并且具有免疫调节作用，可通过孕酮诱导阻断因子介导调控免疫因子[8]。Coomarasamy等[9]随机对照实验表示，微粒化黄体酮的补充是无效的，其他孕激素的治疗作用仍旧有待阐明。

1.4.2 补充人绒毛膜促性腺激素（HCG）在受精卵结合后，HCG可帮助胚胎着床、帮助维持妊娠。对于有RPL病史的女性来说，HCG的使用与降低流产风险有关，但最新的RPL指南指出，没有足够证据支持临床使用HCG提高RPL患者和黄体功能不全女性的活产率[10]，而对于URPL的女性来说，也没有足够证据证明在妊娠期间使用HCG可预防流产。

1.4.3 应用抗血栓药物临床上主要包括抗血小板药物（阿司匹林）、抗凝药物（肝素和低分子量肝素）。阿司匹林可防止血小板聚集及血栓形成，可降低高危人群的子痫前期风险，故在妇产科临床上也应用广泛。低分子肝素可以通过防止纤维蛋白形成，从而抑制血栓的形成和生长。现代临床医生常使用低分子肝素作为预防流产的药物，经验应用依诺肝素治疗未活产且先前怀孕期间服用低剂量阿司匹林的患者，效果有所改善，因此依诺肝素常作为经验用药应用于URPL的治疗中。

1.4.4 免疫治疗①淋巴细胞免疫治疗：主要是使用父源性淋巴细胞作用于女性来刺激保护免疫应答。有实验研究表明，对于UPRL且无抗父源抗体证据的女性，相比不进行治疗的对照组，同种异体淋巴免疫治疗显著提高了活产率[11]。②静脉注射人血丙种球蛋白（IVIg）治疗：静脉注射IVIg治疗可通过降低自然杀伤细胞活性，减少Th1表达，提高Treg活性，抑制产生自身抗体的B细胞等提高活产率。③非格司亭治疗：又称重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF），能刺激粒细胞系造血，促进髓系造血祖细胞的增殖、分化和成熟，具有和人内源性G-CSF相同的生物活性。最近一些作者发表了关于使用非格司亭治疗URPL的研究，在改善生殖障碍的预后方面展示出有效性[12]。但需要注意的是，在使用非格司亭时，需要排除既往流产胚胎染色体是否为非整倍体异常。免疫治疗在临床妊娠涉及细胞机制应用广泛，对妊娠的免疫攻击从未被证实存在，许多数据只是在小鼠模型中获得，但不同的哺乳动物免疫调节可能有较大差异，临床中是否使用仍存在争议。

1.4.5 经验性体外受精治疗对于URPL的患病夫妇，可以经验性地推荐辅助生殖技术（ART）来提高活产概率，同时可缩短受孕时间，提高胚胎质量、改善胚胎着床、增加子宫内膜与胚胎同步性。但科学依据并不充分，缺乏足够的临床研究，对于URPL夫妇不建议作为其治疗干预方法。

自然流产诊治中国专家共识对于不明原因（同种免疫型）的治疗不推荐IVIg、环孢霉素（CsA）、泼尼松、硫酸羟氯喹（HCQ）、淋巴细胞主动免疫（LIT）、G-CSF、脂肪乳、抗TNF-α制剂、抗凝治疗作为URPL的常规治疗方案[13]。但事实上，临床中对于URPL的患者，抗凝、免疫治疗等已经被列入临床实践用药名单。但免疫抑制剂和抗凝药物的运用均缺乏相应的规范，临床中可能存在过度治疗和超适应证使用。

2.1 中医病因病机研究概述古代中医学中并无RPL和URPL之别的记录，将两次及两次以上的流产归于“滑胎”“数堕胎”的疾病范畴，并总结出其具有“屡孕屡堕”“应期而下”的疾病特点。

2.2 医家对本病的历史记载对于本病我国历代医家早有探索，《诸病源候论》[14]开始记载“妊娠数堕胎候”的描述。《景岳全书·妇人规》[15]中记载：“凡治堕胎者，必当察其养胎之源，而预培其损。保胎之法，无出于此。”，明确提出“预培其损”的理论思想，是中医“治未病”思想的典型体现；
书中还提到：“屡见小产、堕胎者，多在三个月及五月、七月之间，下次之堕，必如期复燃”，准确描述了RPL的临床发病特点。明代《中华医典·明医杂著》[16]中记载：“妇人半产，多在三个月及五月七月，除跌仆损伤不拘外，若前次三个月而堕，则下次必如期复然。”也是对疾病特点的精准描述。上述仅是我国历代医家对本病认识的冰山一角，从中可见我国传统中医学对该病的探索与认知久远且深刻。

2.3 古代医家对本病认识中医对该病病机认识多以肾虚为根本，涉及肝、脾、肾等脏腑，病机变化主要在于脏腑气血失调、损伤冲任。《女科经纶》[17]记载：“女子肾藏系于胎，是母之真气，子之所赖，若肾气亏损，便不能固摄胎元”；
《医宗金鉴》[18]记载：“若冲任二经虚损，则胎不成实，或因暴怒伤肝，房劳伤肾……或因跌仆筑磕，从高堕下，以致伤胎、堕胎者有之。”这些理论记载对该病病机论述更显全面，揭示了该病有先天肾虚与后天损伤的因素。冲为血海，是说冲脉与十二经脉均有紧密联系，它总督十二经气血之冲要，故就有了“十二经之海”的别称；
任有妊养之意，妊主胞胎是指任脉和孕育胎儿有较重要的关系，有妊育胞胎之能。冲任之本在于肾，肾亦为人体先天之本，胞络者系于肾，肾藏精，其最重要的生理功能之一是主生殖，如女子因先天肾气不足、早婚多产、跌倒外伤或房事不节等损伤了肾气和冲任，可导致胎元不固甚至系胎无力，进而发生滑胎。清代傅山所创的女科专著《傅青主女科》[19]记载：“妇人有下身冰冷，非火不暖，夫寒冰之地，不长草木……，今胞宫既寒，何能受孕……盖胞胎居于心肾之间，上系于心而下系于肾，胞胎之寒凉，乃心肾二火之衰微也。”此论述更是形象地用自然万物的生长规律来比喻胞宫胎儿的孕育过程，揭示了滑胎的病理关键在于“肾气亏虚系胎无力，封藏失职固摄无权”。

气血亏虚、脾虚、血瘀等是除肾虚以外的主要相关因素。宋代《妇人大全良方》[20]记载：“若气血虚损者，子脏为风寒所苦，则气血不足，故不能养胎，所以数堕胎也。”妇科圣手陈自明认为风冷和气血亏虚是导致胎儿流产的关键因素。清代叶天士《叶氏女科证治》[21]所记载“有屡孕屡堕者，由于气血不足”也表明气血亏虚是堕胎的重要原因。另外，《景岳全书》记载：“凡胎孕不固，无非气血损伤之病，盖气虚则提摄不固，血虚则灌溉不周。”这揭示了因脾胃虚弱而导致气血生化不足，胎儿孕育无权，无所养荣，进而致堕胎的思想理论。清代陈修园《中华医典·女科要旨》[22]记载：“胎茎之系于脾，犹钟系于梁也。”此句指出若脾气虚弱，失其统摄之力，则胎元不固可引起胎漏、胎动不安，或屡孕屡堕而成滑胎。《医林改错》[23]述：“常有连伤数胎者，……不知子宫内，先有瘀血占其地，胎至三月再长，其内无容身之地，胎病靠挤，……故先见血；
血既不入胞胎，胎无血养，故小产。”王清任详尽阐述了滑胎的另一病因是瘀血所伤，首次将“血瘀致病”的概念融入滑胎的病因病机中，并由此创立了少腹逐瘀汤治疗本病，后世受益良多。发展到近现代，医学泰斗张锡纯集前人众医家之长提出了补肾活血的安胎原则。

2.4 现代医家对本病认识基于前人的临床和研究基础，现代医家认为，肾虚仍是该病的病理根本，滑胎之本在肾虚，其他证型亦在肾虚之基础上，皆以肾虚为前提；
先天肾气不足，或后天多次流产损伤肾气，又或房事无节制，导致肾虚精亏，气血不足，胞脉受阻则引起滑胎或小产。另外，脾为气血生化之源，胃为水谷之海，脾胃将水谷转化成气血精微，运行全身；
如果脾胃虚弱，运化失常，则易气血亏虚，不能养胎，久而久之导致滑胎。脾虚则冲任气血不足，肾虚则冲任不固，胎失载养则胎动不安，故安胎以补脾肾为主。李卫红等[24]认为瘀血留滞是滑胎的主要因素，体现在本病的全过程中，并提出孕前从瘀而治。有研究证明，对于血栓前状态导致的复发性流产与血瘀关系紧密，故补肾固胎、活血化瘀是治疗复发性流产血栓前状态的根本治则[25]。罗颂平教授认为脾肾不足是本病的关键病因，脾肾是生命的水土，是孕育之本，提出补肾健脾固根基的治疗原则，同时对有“癥瘕碍胎”的患者要活血化瘀消癥瘕，同时采用周期疗法[26]。

2.5 中医治疗中华文明上下五千年历来很重视子嗣的传承，因此中医对本病的防治一直是先贤医家所探索的重点，历代医家创立了很多经典且行之有效的治疗方法，是华夏儿女智慧的结晶，吾辈应当继承与发扬。

2.5.1 古代医家对本病的治疗《景岳全书·妇人规》[15]明确提出了“预培其损”是数堕胎的防治原则，书中有云：“故凡畏堕胎者，必当察此所伤之由，而切为戒慎。凡治堕胎者，必当察此养胎之源，而预培其损，保胎之法无出于此，若待临期，恐无及也……”。这为后世“未孕先防”的治疗思想提供指导作用，孕前调理是滑胎患者一定要重视的首要任务。《女科要旨》[22]记载：“种子之法即在于调经中。”这是直接提出女子怀孕前应该先调理月经，女子月经的调理也是孕前调理的重要环节。

宋代陈自明创立了内服方药卷柏丸、《经心录》紫石英丸、删繁方等，重点补养气血，同时兼顾温肾暖宫。补土派代表医家李杲创立的补中益气汤可补中焦脾胃之气以养胎元，为后世医家治疗本病时的常用方。朱丹溪在《格致余论》[27]中记载：“今妇人之无子者，率由血少不足以摄精也。……然欲得子者，必须调补阴血，使无亏欠，乃可推其有余，以成胎孕。”丹溪主张屡孕屡堕者再次妊娠前应重视阴血充盛，胞宫血气满盈时胎儿方可孕育，而不至屡孕屡堕，更是在方药中灵活应用黄芩、白术两味“安胎圣药”，为后世所推崇。明清时期对本病的认识和治疗更进一步，尤其方药上更是创立了调补气血之胎元饮、芍药芎归汤、泰山磐石散及千金保孕丸之类；
防治肝肾亏虚伴血热之凉胎饮、固胎煎；
张景岳所创立的补肾诸方左归、右归类；
傅山首创先天后天脾肾共补以固胎元之安奠二天汤；
王清任之祛瘀名方少腹逐瘀汤和张锡纯创立的保胎经典名方寿胎丸。

2.5.2 现代中医对本病的治疗对于RPL或URPL的患者如何预防流产再次发生是治疗的关键，未病先止是治疗根本。现代医家主张孕前审证求因，以补肾健脾、益气养血、调理冲任为主要思想，使脾肾健、气血旺，从而在孕时根基牢固、胎有所系。疗法方面则通过西医辨病与中医辨证相结合，有针对性地各取所长，优势互补，不但利于筛查病因，而且利于治疗病因，最终达到“培损”的效果。王子瑜认为滑胎主要是由于先天肾气虚弱，以及后天脾胃虚弱、气血生化不足所引发，主张治疗思想以补肾健脾、益气培元、养血安胎，自拟滋肾育胞汤辨证加减[28]。韩春艳等[29]招募了260例URPL患者，分为补肾安胎饮中药组、地屈孕酮西药组和中西医组进行治疗，结果提示中西医药同时服用组的整体治疗效果最佳，同时证明URPL患者服用补肾安胎饮可促进Th1/Th2细胞因子平衡向Th2偏移。冯晓玲等[30]通过临床研究发现，补肾活血方可增加URPL患者的IL-13、IL-33、孕酮、雌二醇、β-HCG水平，改善妊娠结局。徐广立等[31]研究发现补肾活血汤加减治疗早期不明原因复发性流产肾虚血瘀证具有较好的临床疗效，可降低中医证候积分，其机制可能与降低炎症反应、改善凝血功能及肠道菌群分布有关，且具有良好的安全性。

2.5.3 古今针灸治疗除此之外，在滑胎的治疗方法中除了传统中药治疗外还不得不提到针灸治疗。《针灸甲乙经》[32]记载：“女子绝子，衃血在内不下，关元主之”，同时还记载：“绝子灸脐中，令有子。”可见古人早就运用针灸治疗本病。有学者认为针灸具有多环节、多靶点的双向调节作用，可通过调节体液免疫和细胞免疫两种免疫功能来改善URPL患者盆腔内环境，对促进子宫体的氧供和血供有增强作用，利于胚胎发育[33]。补肾健脾、调理冲任是针刺治疗本病的基本大法，治疗上常以足少阴肾、足太阴脾、任脉、冲脉及足阳明胃经腧穴为主，手法以补法为宜。关元穴属于任脉，为足三阴经与任脉的交会穴，而冲、任、督三脉“一源三歧”，均发源于此。而关元穴也是小肠募穴，有调节经脉气血、培肾固本的功效。肾俞穴为肾的背俞穴，有强壮肾气、固精补虚的功能。气海穴属于任脉，肓之原穴，是人体先天元气汇集之处，可调节一身元气，具有益气调气、温中补肾的功效。三阴交穴为足三阴经的汇之处，而脾统血、肝藏血、肾生血，因此三阴交穴具有调和气血、补肾养肝的作用。诸穴同用，共同达到补肾健脾、益气养血、调理冲任的功效。邱嫔[34]针刺取足三里、肾俞、三阴交、关元、气海等穴治疗免疫性RPL，结果针刺结合主动免疫的临床疗效优于单独使用主动免疫疗法，显著改变T淋巴细胞亚群及NK细胞水平，改善中医症候情况；
郭玉霞等[35]对URPL患者的关元、气海、肾俞、三阴交、大赫、足三里等穴位进行针刺治疗，研究显示患者血清中的CD4+细胞百分比及CD4+/CD8+比值均有所降低，而CD8+细胞百分比有所增加，表明针灸治疗可改变URPL患者的T淋巴细胞亚群数量，降低其异常水平，从而降低流产发生率。另外，针刺可以通过激发经气疏通经络，从而达到活血化瘀、调理脏腑的作用。再有，针灸对于情志的调节作用也是有目共睹的，《针灸甲乙经》记载：“心澹澹而善惊恐，心悲，内关主之”，URPL患者因长期受疾病折磨多有情志不舒，忧思多虑，且有对再次妊娠发生流产的担忧，腧穴中不乏调节情志、帮助抑制情绪低落的穴位，治疗时可辨证取之。

URPL因其病因不明现仍是临床研究的热点和难点，中医治疗本病有其独特优势，无明显毒副作用，并且安全简便，“预培其损”的指导原则对深入研究疾病的发病机制及与中医证候的相关性为我们今后应用中医药治疗URPL提供思路。大量的临床研究表明中西医结合治疗本病是现阶段提高妊娠结局的有效疗法，而目前临床对于本病的诊断和病因查找仍是难点。为了减少患者经济和心理负担，临床医生应该全面掌握本病的诊断及防治思路，切勿一知半解地诊治贻误患者病情。另外，中医药及针灸治疗本病虽取得一定疗效，但其作用机制仍有待进一步临床研究。同时，本病患者为育龄期女性，本就容易忧思肝郁，加之病情纷扰多伴情志不遂、焦虑甚至抑郁等心理伤害，故临症时还应注重患者心理疏导，心身同治更能提高疗效。

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