HSP3基因突变导致的Hermansky-Pudlak综合征3型1例
时间：2023-06-16 19:15:04 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
刘红丽 吴继红
[1.复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科 上海 200031；
2.上海市视觉损伤与重建重点实验室(复旦大学) 上海 200031；
3.国家卫生健康委员会近视眼重点实验室(复旦大学) 上海 200031]
资料患者男性，7岁。因家长发现“自幼双眼视力差伴眼球震颤和畏光”来我院就诊。患者足月顺产，家长否认家族遗传病史、近亲婚配史，否认听力异常、夜盲、色觉异常，否认明显的皮肤色素脱失和其他全身系统性疾病。该患者身体和智力发育未见明显异常，毛发、皮肤和睫毛未见明显色素脱失(图1)。双眼眼球运动可，眼球水平性震颤，角膜映光点位于瞳孔中央，结膜无充血，角膜透明，前房不浅，瞳孔大小3 mm×3 mm，对光反射灵敏，虹膜纹理清，未见色素脱失，晶状体透明。双眼眼底橙红色，视乳头边界模糊，杯盘比(C/D)为0.3，黄斑中心凹反射不可见，视网膜、脉络膜血管清晰可见，视网膜平伏(图2)。进一步完善眼科相关检查和基因检测。诊断性验光结果(小数视力)：右眼+1.50 D/-1.00 D×20°→0.3；
左眼+1.75 D/-1.00 D×155°→0.3。双眼光学相干层析成像(optical coherence tomography, OCT)示黄斑中心凹反射不可见(图3)。全外显子测序提示HPS3c.1838C＞G 和HPS3c.2804G＞A复合杂合变异(图4)。
图 1 外观照 患者毛发、皮肤和睫毛未见明显色素脱失。
图 2 眼底照 双眼眼底橙红色，视乳头边界模糊，C/D为0.3，黄斑中心凹反射不可见，视网膜、脉络膜血管清晰可见，视网膜平伏。A.右眼；
B.左眼。
图 3 眼底OCT 双眼示黄斑中心凹反射不可见。A.右眼；
B.左眼。
图 4 基因变异情况 全外显子基因检测提示HPS3 c.1838C＞G和HPS3 c.2804G＞A复合杂合变异。
根据典型的症状和眼底表现：自幼视力差伴眼球震颤，橙红色眼底，清晰可见的脉络膜血管伴黄斑发育不良，临床初步诊断为眼白化病可能。全外显子基因检测提示患者HPS3c.1838C＞G 和HPS3c.2804G＞A复合杂合变异，患者母亲Sanger测序验证结果为HPS3c.2804 G＞A，无法追溯父亲的变异情况。根据基因检测和临床表型的结果，修正临床诊断为Hermansky-Pudlak综合征3型。追问患者全身情况，母亲诉有频发腹痛、呼吸道感染和皮肤瘙痒史，否认异常出血史。治疗上，建议患者定期眼部复查；
皮肤和眼部避免紫外线照射，尽量佩戴紫外线防护眼镜和防护帽来减少畏光感和眼部不适，减少皮肤暴露和皮肤损伤。建议患者就诊儿科医院，进一步完善和定期随访全身系统检查，包括血常规、凝血功能、肺功能、肺部CT及结肠镜等。进一步随访结果：血小板和凝血功能、肺部CT和肺功能检查均未见明显异常；
由于患者年龄较小，家长拒绝进行结肠镜相关检查。
讨论白化病是一组以色素缺失和视力差为主要临床表现的遗传性疾病，以皮肤、毛发和眼睛中的黑色素减少最为明显[1]。白化病临床和遗传异质性很大，但眼部异常是白化病的共有特征，主要包括视网膜黄斑中央凹发育不良、虹膜透明、畏光以及眼球震颤等[2]。根据有无全身表现可将白化病分为综合征型(Hermansky-Pudlak综合征、Chediak-Higashi综合征等)和非综合征型(眼-皮肤白化病和眼白化病)。眼白化病可导致患者法定盲，而综合征型白化病往往有危及生命的严重后果。Hermansky-Pudlak综合征最早于1956年由Hermansky和Pudlak报道，属于一种罕见的常染色体隐性遗传的多系统疾病，以眼-皮肤白化病、血小板异常、肉芽肿性结肠炎、肺纤维化为主要特征[3]。具体的发病机制未明，但总体来说，涉及不同细胞器的缺陷，如溶酶体、黑色素体、血小板致密颗粒[4]。世界范围内均有发病，全球发病率为(1～9)/1 000 000，多见于波多黎各地区[5](1/1 800)，在中国属于罕见病。基因测序的发展为遗传性疾病的精准诊断提供了分子基础，目前已确认11个与Hermansky-Pudlak综合征相关的致病基因(HPS1～HPS11)[6-7]。HPS基因不同亚型突变导致的临床表现和严重程度存在一定的异质性，如HPS1和HPS4基因突变多伴有严重的肺纤维化和肉芽肿性结肠炎[8-9]，HPS2和HPS10基因突变多伴有免疫缺陷[10-11]。其中，HPS3基因定位于3q24染色体，包括17个外显子[12]，目前全球已报道53个不同的突变位点与HPS3有关(数据来源：Human Gene Mutation Database数据库，截止至2022年9月)。本病例经过全外显子基因高通量测序检出HPS3基因复合杂合变异。HPS3c.1838C＞G(外显子10，NM_032383)导致氨基酸改变为p.S613X，为无义突变，在正常人群数据库中的频率为 0.001 282 1，文献数据库已有该位点突变致病证据[13]，ClinVar数据库对该位点的致病性分析结果也为致病性变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会(the American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG)指南，将该变异判定为致病性变异。HPS3c.2804G＞A(外显子16，NM_032383)导致氨基酸发生无义突变，在正常人群数据库中发病率低，文献数据库中已有该位点的报道[14]。根据ACMG制订的指南，该变异判定为疑似致病性变异。
本患者虽然眼白化病的眼底表现较为明显，但在首诊时，眼部检查应进一步完善视觉诱发电位和视乳头神经纤维层厚度测量来增加临床确诊资料。全身检查未见明显异常，一方面考虑到患者年龄较小，可能暂未发生全身性疾病，在以往的报道[15]中，全身疾病的发生时间无明显规律，自幼年到中老年均可见，因此患者应接受长期随访；
另一方面，首诊时全身应进一步完善血小板功能试验，尽早防止出血性并发症。由于该综合征较为罕见，疾病的基因型和表型相关的研究可能还需要进一步研究。除此之外，疾病的表型可能与种族差异也有一定的关联，如本报道与之前的报道[16-17]中其他种族患者的表型不完全一致，而与中国其他学者报道的表型基本保持一致。土耳其的报道中，兄弟二人均发生HPS3c.2771delA的纯合突变，1例患者的临床表现为包皮白化病和出血症状，另1例表现出心脏传导阻滞和脑皮质异常；
而西班牙报道的患者血小板异常较为明显。中国学者曾陆续报道了多例HPS3患者[13-14,18]，多表现为眼白化病，头发和虹膜表现为轻微的色素丢失。
总之，本病例提示对于表现为眼白化病症状的患者进行基因检测的必要性，可及时确诊眼白化病综合征；
对相应的全身系统性疾病进行检查和治疗，并定期随访，做到及早诊断和预防。
