HIV/HBV共感染患者免疫功能与肝组织纤维化的相关性研究*
时间：2023-06-11 22:55:07 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
祁燕伟，刘春云，刘 立，李卫昆，郭 霞△
昆明市第三人民医院/云南省传染性疾病临床医学中心：1.肝病免疫科；
2.肝病综合科，云南昆明 650041
艾滋病是严重危害人类健康和生命的全球难治性感染性疾病之一，由人类免疫缺陷病毒(HIV)感染引起，HIV感染可攻击CD4+T细胞，导致其生物学功能降低，引起机体免疫功能低下，从而，诱发各种机会性感染和恶性肿瘤的发生[1-2]。乙型肝炎病毒(HBV)是引发慢性乙型肝炎(CHB)的传染性病毒，其与HIV具有类似传播途径，且HIV感染者常合并HBV感染[3]。由于HIV/HBV共感染患者免疫功能受损，不能够有效地抑制和清除HBV，导致HBV复制增加，引起肝脏持续性炎症因子的表达和淋巴单核细胞活化，促进肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌的发生[4-5]。但存在免疫功能缺陷的HBV感染所致肝纤维化研究较少，因此研究HIV合并HBV感染在不同免疫功能缺陷状态下对肝纤维化的影响有重要意义。因此，本研究尝试探究HIV/HBV共感染患者免疫功能与肝组织纤维化的相关性。现报道如下。
1.1一般资料 选取2019年1月至2021年6月本院60例慢性HIV/HBV共感染患者作为研究组，另选同期60例单纯CHB患者作为对照A组，60例单纯艾滋病患者作为对照B组。纳入标准：(1)研究组和对照A、B组均参照《中国艾滋病诊疗指南(2018版)》[6]和《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[7]诊断为慢性HIV/HBV共感染、CHB和HBV；
(2)无带状疱疹感染、结核病等其他感染性疾病；
(3)认知功能良好，能配合完成研究；
(4)年龄≥18岁；
(5)无肝脏手术史及其他肝脏疾病。排除标准：(1)自身免疫性疾病患者；
(2)血液系统疾病患者；
(3)恶性肿瘤患者；
(4)严重心脑血管疾病、肾功能不全患者；
(5)近期接受过抗HIV、抗HBV治疗者；
(6)依从性差不能配合完成研究者。本研究经本院伦理委员会审批通过，患者知晓本研究，已签署同意书。
1.2仪器与试剂 Coulter LH750型全血分析仪购自美国贝克曼库尔特有限公司。OTA-400型全自动生化分析仪及其配套试剂盒，购自沈阳万泰医疗设备有限责任公司。FACSCalibur流式细胞仪购自美国BD公司。免疫组化试剂盒购自福州迈新生物技术开发公司。
1.3方法 外周血指标检测：所有患者均于入院时采集空腹状态下6 mL静脉血，取其中2 mL抗凝处理后采用全血分析仪检测血常规指标[白细胞计数(WBC)、中性粒细胞计数(NEUT)、单核细胞计数(AMC)]。取血液标本2 mL，采用全自动生化分析仪及其配套试剂盒检测肝功能指标[总胆红素(TBIL)、间接胆红素(IBIL)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、γ-谷氨酰基转移酶(GGT)、清蛋白与球蛋白比值(A/G)、凝血指标凝血酶原时间(PT)和凝血酶原活动度(PTA)]、炎症因子[肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)]、肝纤维化指标[透明质酸(HA)、层黏连蛋白(LN)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、Ⅳ胶原蛋白(Ⅳ-C)]水平。取血液标本2 mL，采用流式细胞仪检测外周血免疫学指标[T细胞亚群(CD3+、CD4+、CD8+)、血清免疫球蛋白(Ig)M、IgG、IgA、自然杀伤(NK)细胞、干扰素-γ(IFN-γ)、IL-4]水平肝组织炎症、纤维化程度评估：所有患者均行肝组织活检术采集肝组织标本，采用免疫组化法检测肝组织炎症程度、肝组织纤维化程度。参照《病毒性肝炎防治方案》[8]中肝组织炎症、纤维化程度评估标准进行结果判定，将炎症活动度及纤维化程度分别为0～4级(G)和0～4期(S)。
1.4观察指标 (1)3组一般资料(性别、年龄、体质量指数、吸烟史、饮酒史)、血常规指标(WBC、NEUT、AMC)、肝功能指标(TBIL、IBIL、ALT、AST、GGT、A/G、PT、PTA)、免疫学指标(CD3+、CD4+、CD8+、IgM、IgG、IgA、IFN-γ、IL-4、NK细胞)、炎症因子(TNF-α、IL-6)、肝纤维化指标(HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C)水平。(2)研究组不同肝组织炎症程度、不同肝组织纤维化程度患者免疫学指标水平。分析免疫学指标与HIV/HBV共感染患者肝组织炎症和肝组织纤维化程度的相关性。(3)研究组不同免疫功能缺陷状态下(CD4+计数>500个/微升；
CD4+计数200～500个/微升；
CD4+计数<200个/微升)肝组织炎症程度、肝组织纤维化程度患者例数，分析免疫功能缺陷状态与肝组织炎症和纤维化程度的关联性。
2.13组一般资料、血常规指标、肝功能指标及免疫学指标水平比较 3组性别、年龄、体质量指数、吸烟史、饮酒史及外周血WBC、NEUT、AMC、IgM水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；
研究组外周血TBIL、IBIL、ALT、AST、GGT、PT、CD8+、IgG、IgA、IFN-γ、IL-4、TNF-α、IL-6、HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C水平均较对照A组、对照B组高，A/G、PTA、CD3+、CD4+、NK细胞水平均较对照A组、对照B组低，差异有统计学意义(P<0.05)；
对照A组外周血CD3+、CD4+、NK细胞、HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C水平均较对照B组高，CD8+、IgG、IgA、IFN-γ、IL-4均较对照B组低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。
表1 3组一般资料、血常规指标、肝功能指标及免疫学指标水平比较或n/n)
续表1 3组一般资料、血常规指标、肝功能指标及免疫学指标水平比较或n/n)
2.2研究组不同肝组织炎症程度患者免疫学指标水平比较 随着研究组患者肝组织炎症程度的增加，外周血CD8+、IgM、IgG、IgA、IFN-γ、IL-4水平呈逐渐升高趋势，CD3+、CD4+、NK细胞水平呈逐渐降低趋势(P<0.05)。见表2。
表2 研究组不同肝组织炎症程度患者免疫学指标水平比较
肝组织炎症程度nIgG(g/L)IgA(g/L)IFN-γ(ng/L)IL-4(ng/L)NK细胞(个/微升)G1级1511.67±2.281.36±0.3112.86±1.523.29±0.83243.77±65.68G2级1813.80±2.761.60±0.3515.53±1.664.08±0.90181.35±59.19G3级1615.53±3.121.88±0.4017.82±1.754.96±1.02132.64±50.08G4级1118.17±3.352.03±0.4319.36±1.885.87±1.2191.33±42.81F11.9188.82138.06217.04118.462P<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001
2.3研究组不同肝组织纤维化程度患者免疫学指标水平比较 随着研究组患者肝组织纤维化程度的加重，外周血CD8+、IgM、IgG、IgA、IFN-γ、IL-4水平呈逐渐升高趋势，CD3+、CD4+、NK细胞水平呈逐渐降低趋势(P<0.05)。见表3。
表3 研究组不同肝组织纤维化程度患者免疫学指标水平比较
肝组织纤维化程度nIgG(g/L)IgA(g/L)IFN-γ(ng/L)IL-4(ng/L)NK细胞(个/微升)S0期109.78±1.951.09±0.2911.27±1.592.09±0.35273.95±85.61S1期1511.84±2.061.38±0.3112.94±1.453.31±0.74226.18±76.17S2期1313.67±2.551.62±0.3315.71±1.564.12±0.77172.63±68.01S3期1115.29±3.061.91±0.3617.79±1.635.08±0.82129.58±59.07S4期1118.69±3.212.16±0.4119.48±1.795.99±0.9682.31±45.98F18.92216.80549.93043.04513.486P<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001
2.4免疫学指标与肝组织炎症和纤维化程度的相关性分析 经Spearman相关性分析显示，外周血CD8+、IgM、IgG、IgA、IFN-γ、IL-4水平与HIV/HBV共感染患者肝组织炎症和肝组织纤维化程度间呈正相关，CD3+、CD4+、NK细胞水平与HIV/HBV共感染患者肝组织炎症和肝组织纤维化程度间呈负相关(P<0.05)。见表4。
表4 免疫学指标与肝组织炎症和纤维化程度的相关性
2.5免疫功能缺陷状态与肝组织炎症和纤维化程度的关联性分析 随着研究组患者免疫功能状态降低，其肝组织炎症程度、肝组织纤维化程度逐渐增加(P<0.05)；
通过关联性分析发现，HIV/HBV共感染患者免疫功能缺陷状态与肝组织炎症和纤维化程度间呈正相关(r=0.528、0.676，P<0.05)。见表5。
表5 免疫功能缺陷状态与肝组织炎症和纤维化程度的关联性分析[n(%)]
近年来，国内外有研究指出，肝脏相关性疾病已成为HIV感染者死亡的主要原因之一，且以HIV感染引起的CHB较为常见[9-10]。国内一项针对HIV/HBV共感染患者5年生存率的调查研究显示，合并HBV感染可将艾滋病患者的死亡风险提高3.361倍[11]。
肝纤维化是人体肝脏对各种病因引起的慢性肝损伤的一种复杂病理生理过程，该过程最终会导致慢性肝病发展成为肝硬化，甚至肝癌，是导致肝脏相关性疾病患者死亡的主要原因[12]。人体免疫机制在慢性肝病患者的肝纤维化病理过程中具有重要作用，且肝纤维化也会对人体免疫功能产生影响[13]。CHB患者伴免疫功能紊乱，常表现为细胞免疫功能紊乱和体液免疫功能亢进，而HIV和HBV同时感染同一细胞时，HBV基因产物可促使HIV逆转录水平提高，HIV复制速度加快，HIV感染导致患者CD4+T淋巴细胞消耗，改变了肝内环境的细胞因子水平，从而加速肝纤维化的发生[14]。细胞免疫是介导肝细胞损伤的主要机制，体液免疫也参与此过程。国内有学者初步研究了CHB免疫功能与肝组织病理学的改变，如刘炜等[15]分析了102例CHB患者自身免疫性抗体水平与肝纤维化指标的关系，研究发现自身免疫性抗体对肝纤维化指标及相关细胞因子有一定影响。王才会等[16]研究指出HIV和HBV共感染存在更明显肝脏功能损伤。但在免疫功能缺陷合并HBV感染的状态下对肝组织纤维化程度的影响了解较少。
本研究结果显示，HIV/HBV共感染患者外周血TBIL、IBIL、ALT、AST、GGT、PT、TNF-α、IL-6、HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C水平均明显高于单纯CHB患者，A/G、PTA水平均低于单纯CHB、单纯艾滋病患者，说明HIV/HBV共感染对肝脏的损害比单纯HBV感染、单纯HIV时严重，且双重感染会进一步加重患者炎症反应及肝纤维化程度，这可能与双重感染患者存在更明显的免疫功能紊乱有关。在慢性HBV感染中，体液免疫与细胞免疫相互协同，共同发挥免疫效应，抗感染免疫时细胞免疫主要参与对胞内寄生的病原微生物的免疫应答及对肿瘤细胞的免疫应答，参与迟发型变态反应和自身免疫病的形成，参与移植排斥反应及对体液免疫的调节[17]。因此，细胞免疫既是抗感染免疫的主要力量，参与免疫防护，又是导致免疫病理的重要因素。而T细胞是细胞免疫的主要细胞，细胞免疫受损时主要表现为CD3+、CD4+水平降低，CD8+水平增高，其中CD3+是反映机体细胞免疫整体水平的主要指标，CD4+具有促进免疫应答的作用，二者水平降低可刺激免疫抑制因子分泌，CD8+则对免疫应答具有抑制作用[18]。NK细胞是一种可直接杀伤靶细胞的细胞，它在T淋巴细胞启动之前就与巨噬细胞一起构成细胞免疫系统第一道防线[19]。本研究结果中HIV/HBV共感染患者CD8+、水平均高于单纯CHB患者，CD3+、CD4+、NK细胞水平低于单纯CHB患者，说明HIV/HBV共感染患者存在更严重的细胞免疫功能损害。IgM、IgG、IgA是评估体液免疫状态的主要指标，在HBV感染者外周血中其升高程度与肝功能损伤的严重程度相关。本研究中HIV/HBV共感染导致IgG、IgA水平明显升高，但对IgM水平的影响不大，这主要是由于IgM在初次免疫应答的早期产生，半衰期较短，在血液中存在的时间短。说明HIV/HBV共感染可导致体液免疫亢进，加重肝功能损伤。此外，Thl和Th2细胞是由CD4+T细胞分化形成的免疫细胞，通过交叉调节来维持特异性免疫功能平衡，IFN-γ、IL-4分别由Thl、Th2细胞分泌，检测IFN-γ、IL-4表达水平可反映Thl与Th2平衡状态。由此可见，HIV/HBV共感染还会破坏Thl/Th2平衡状态，加重机体免疫功能紊乱。
国内一项针对CHB患者的研究指出，CHB的血清免疫球蛋白指标异常与肝硬化的程度有关，随着肝硬化患者IgM、IgG、IgA水平明显高于非肝硬化患者。本研究进一步探讨了HIV/HBV共感染状态下，不同肝组织炎症程度、肝组织纤维化程度患者的各项免疫功能指标，结果发现随着研究组患者肝组织炎症程度、肝组织纤维化程度的增加，外周血CD8+、IgM、IgG、IgA、IFN-γ、IL-4水平逐渐升高，CD3+、CD4+、NK细胞水平逐渐降低，且各指标与患者肝组织炎症程度、纤维化程度间存在密切相关性。本研究还发现，HIV/HBV共感染患者免疫功能缺陷状态与肝组织炎症和纤维化程度呈正相关。上述结果说明，细胞免疫、体液免疫共同影响肝纤维化的进程，免疫功能缺陷状态可加剧患者肝脏炎症及纤维化，从而增加肝硬化及其相关并发症发生风险，给患者预后带来严重影响。
综上所述，HIV/HBV共感染可进一步加重患者免疫功能损害，导致免疫功能缺陷，从而加剧肝组织炎症和纤维化进程，检测患者免疫功能指标有助于评估HIV/HBV共感染患者肝组织炎症和纤维化程度。但本研究样本量较少，研究结果可能存在一定误差，仍需通过大样本研究进一步验证。
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