胃肠胰神经内分泌肿瘤肝转移患者预后列线图的建立
时间：2023-06-10 09:15:15 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
赖琪琪，危潇，李明，谭诗云
胃肠胰神经内分泌肿瘤(gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasm ，GEP-NEN)是一类起源于胃、肠、胰腺等神经内分泌细胞的异质性罕见肿瘤。近年来，随着对疾病认识的深入和相关诊疗技术的发展，GEP-NEN发病率在全球范围内显著上升。如美国的发病率从1975年的1.05/10万人年上升至2015的5.45/10万人年[1]；
日本2016年GEP-NEN发病率为2.84/10万人年[2]；
我国GEP-NEN的发病率同样呈上升趋势，从1996年的0.244/10万人年上升至2015年的3.162/10万人年[3]。GEP-NEN患者多合并远处转移，其中肝脏是最常见的转移器官[4]。与早期患者相比，GEP-NEN肝转移患者生存时间更短。已有研究证实，肝转移是GEP-NEN患者预后不良的主要危险因素[1,5]。由于其生物学行为的异质性和治疗的复杂性，GEP-NEN患者的预后难以评估。目前，对于此类患者的预后判断主要根据美国癌症联合委员会和欧洲神经内分泌肿瘤学会制定的TNM分期系统。在第8版分期标准中，将存在肝转移的GEP-NEN患者分为Ⅳ期[6]。研究发现，采用TNM分期评估预后简单方便，但缺乏准确性[7]。单一的解剖学分期系统未考虑其他临床病理特征如年龄、肿瘤分化、肿瘤大小、肿瘤部位、手术方式等对预后的影响[1]。而基于多种预后因素分析构建的预测模型，有望解决现有分期系统的局限性。近年来已陆续有研究开发验证GEP-NEN预后模型，但高质量系统性的GEP-NEN肝转移预后模型少见[5]。本研究通过美国国立癌症研究所监测、流行病学和最终结果(surveillance epidemiology and end results，SEER)数据库提取GEP-NEN肝转移患者临床信息，分析预后相关因素，建立预测GEP-NEN肝转移患者1、3、5年癌症特异性生存率(cancer specific survival，CSS)的列线图模型，旨在帮助临床医生快速识别高危患者并制定个体化治疗方案，报道如下。
1.1 一般资料 使用SEER*Stat软件(8.4.0版本)提取SEER数据库中2010—2018年登记的GEP-NEN患者临床病理及预后资料。纳入标准：(1)选择ICD-O-3解剖学代码:胃C16.0～C16.9，小肠C17.0～C17.9和C24.1，阑尾C18.1，结肠C18.0和C18.2～C18.9，直肠C19.9和C20.9，胰腺C25.0～C25.9；
(2)选择ICD-O-3组织学代码:8013、8041、8150～8157、8240～8249；
(3)伴肝转移。排除标准：(1)多个原发肿瘤；
(2)病例来源于死亡或尸检报告；
(3)未经组织学或脱落细胞学确诊；
(4)伴骨、脑、肺等其他器官转移；
(5)随访信息不完整且随访1个月内死亡；
(6)肿瘤分化程度、肿瘤大小、T分期、N分期等重要数据缺失。经病例筛选流程最终选取GEP-NEN肝转移患者1 154例。
1.2 研究方法 纳入性别、年龄、种族、婚姻状态、原发肿瘤部位、肿瘤大小、分化程度、T分期、N分期、原发灶手术、转移灶手术、化疗、随访等信息。将1 154例患者按照7∶3比例随机分为建模组和验证组。对上述所有变量进行单因素和多因素分析，筛选出影响预后的独立危险因素构建列线图，并进行内部验证。生存时间定义为从确诊日期至死亡或末次随访的日期。观察终点为癌症特异性生存。将末次随访时仍存活或非因肿瘤死亡或死亡原因不明者作为删失数据处理。
1.3 统计学方法 使用R软件(4.1.2版本)和SPSS 26.0分析数据。计数资料采用频数或率(%)表示，组间比较采取χ2检验。利用R中的“survivalROC”包计算最佳截断值，将连续性变量转化为分类变量。采用单因素和多因素COX比例风险回归确定预后的独立影响因素。纳入多因素分析中P<0.05的变量建立列线图模型，绘制受试者工作特征曲线(receiver operating curve，ROC)，通过一致性指数(concordance index，C-index)及曲线下面积(area under curve，AUC)评估模型的区分度，以校准曲线评估模型预测与实际生存率的差异，以Bootstrap法进行500次重复抽样。生存分析采用Kaplan-Meier法(Log-Rank检验)，生存曲线由GraphPad Prism9.0绘制。P<0.05为差异具有统计学意义。
2.1 患者临床病理特征 共从SEER数据库中提取GEP-NEN肝转移患者1 154例,其中建模组808例，验证组346例，2组患者基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。
表1 GEP-NEN肝转移患者临床病理特征 [例(%)]
2.2 GEP-NEN肝转移患者生存分析 GEP-NEN肝转移患者总体中位生存时间为64个月，其中建模组患者的中位生存时间为57个月，其1、3、5年CSS分别为75.2%、59.1%、49.7%；
验证组的中位生存期为84个月，其1、3、5年CSS分别为76.5%、60.8%、53.3%。利用COX比例风险回归模型对建模组所有变量进行单因素分析，结果显示，GEP-NEN肝转移患者生存预后与年龄、肿瘤部位、分化程度、肿瘤大小、N分期、化疗和原发灶、转移灶手术密切相关(P均<0.05)，而与性别、T分期等因素无关(P均>0.05)，见表2。进一步多因素分析显示，年龄≥59岁、分化程度低分化、未分化、N1、N2分期是GEP-NEN肝转移患者预后不良的独立危险因素(P均<0.01)。原发肿瘤位于小肠(HR=0.38，95%CI0.23～0.63，P<0.001)和胰腺(HR=0.66，95%CI0.44～0.99，P=0.042)及行原发灶手术(HR=0.46，95%CI0.35～0.60，P<0.001)的患者预后更好。对上述独立预后因素进行亚组分析，Log-rank检验表明，亚组之间的生存差异均有统计学意义(P均<0.01)，生存曲线见图1。
注：A.总人群生存曲线；
B.年龄；
C.肿瘤部位；
D.分化程度；
E.N分期；
F.原发灶手术
表2 影响建模组生存预后的单因素和多因素分析
2.3 预后列线图模型的建立及验证 纳入多因素分析有统计学意义的变量构建预测GEP-NEN肝转移患者1、3、5年CSS的列线图模型，见图2。在列线图中计算各个预测变量的数值得到总分，然后根据总分轴向下作垂直线得到对应的预测生存率。通过C-index和ROC曲线评价模型的区分度，建模组C-index为0.805(95%CI0.755～0.846)，1、3、5年CSS的AUC分别为0.900、0.893、0.853。验证组的C-index为0.814(95%CI0.733～0.875)，1、3、5年CSS的AUC分别为0.879、0.879、0.856，见图3。绘制校准曲线来评价模型的准确性，见图4。在建模组和验证组中，模型预测的生存率与实际生存率之间均具有良好的一致性，提示该列线图能准确预测患者的生存预后情况。
图2 预测GEP-NEN肝转移患者1、3、5年CSS的列线图模型
注：A.建模组 B.验证组
注：A.建模组 B.验证组
近30年来，GEP-NEN发病率呈持续上升趋势，据SEER数据库统计，其总体发病率增加了6倍左右[1]。GEP-NEN患者多无特异性临床表现，常在体检时偶然发现,少数患者存在肿瘤压迫、转移症状或特异性综合征。因其发病较隐匿，就诊时间晚，往往初诊时便发现合并远处转移，其中肝脏是最常见转移部位，8.7%～21.0%的患者伴发肝转移[1, 8-9]。肝转移患者容易出现类癌综合征，有发生胆道梗阻甚至肝衰竭并发症的可能，其生活质量通常较低。研究发现，GEP-NEN肝转移患者5年生存率仅为18%～43%[8,10]。因此，有必要为此类患者建立一个准确有效的预测模型。列线图是目前预测癌症患者预后最为简单可靠的决策工具之一，已被广泛应用于临床。既往研究已证实列线图能较好地评估胃NEN、小肠NEN和胰腺NEN等的生存情况[11-13]。然而，针对GEP-NEN肝转移的预测模型较少且不全面[9]。本研究基于SEER数据库中大量GEP-NEN肝转移患者的临床数据来构建列线图模型，以期准确评估此类患者预后。
本研究发现，年龄、肿瘤分化程度、肿瘤部位、N分期和原发灶手术是GEP-NEN肝转移患者预后的独立影响因素。其中分化程度是影响预后的最重要因素。在列线图模型中可观察到，肿瘤分化程度线段最长，相应得分占比最大。多因素分析显示，低分化或未分化患者的死亡风险是高、中分化患者的3～4倍。分化程度差与GEP-NEN肝转移患者的预后不良密切相关[1,10]。本研究表明，T分期与患者预后无关，与之前研究报道一致，究其原因，可能是患者已发生远处转移，疾病已进展至晚期，T分期影响有限。对于N分期与预后的关系，不同研究结论不一，可能与其纳入的N分期患者不同有关[8,10]。在本研究中，N2分期预后较差。此外，不同肿瘤部位的患者，其生存时间存在显著差异。研究报道，原发肿瘤位于小肠、胰腺、胃和结直肠的NEN肝转移患者的中位生存时间分别为42、23、13和10个月[10]。本研究得出了相似结果，小肠NEN肝转移患者预后最好，胰腺次之，胃和结直肠NEN患者预后较差。其原因可能为小肠NEN尤其是合并肝转移的患者多有类癌综合征表现，临床上易被早期诊断与治疗。功能性NEN好发于胰腺,其可分泌生理功能不同的激素，常表现为特异性综合征，同样易被早期诊治[14-15]。而胃和结直肠NEN多为无功能性肿瘤，临床症状不典型，易被误诊和漏诊，肝转移后更具侵袭性，因此其长期生存率远低于小肠NEN和胰腺NEN。对于老年高危人群，笔者建议定期行胃肠镜检查以便早期发现和诊治胃肠NEN。
GEP-NEN肝转移患者最有效的治疗方式是手术切除原发灶和转移灶，只有少数患者符合根治性手术要求，即使不能完整切除，切除90%以上的肝转移瘤也能降低肿瘤负担，使患者生存受益[15]。虽然目前指南尚未推荐对肝转移患者常规行原发灶手术切除，但多数研究已表明，无论是否切除转移灶，原发灶手术均能显著延长GEP-NEN肝转移患者的总体生存率[16-18]。本研究中接受原发灶手术患者的死亡风险减少54%(P<0.01)。原发灶切除能改善预后的可能原因是：一方面原发灶切除可以减轻肿瘤负担，减少激素分泌，缓解类癌综合征和局部肿瘤压迫症状，降低并发症发生率(如肠梗阻、肠缺血坏死等)[16]。另一方面，原发灶可能具有诱导转移灶癌旁组织产生促进转移瘤增殖的必需激素和生长因子的重要作用，原发灶切除后可在一定程度上延缓肝转移进展。因此，笔者建议对能耐受手术的患者积极行原发灶切除。此外，本研究还探讨了化疗对GEP-NEN肝转移患者生存预后的影响，单因素分析显示化疗与预后有关，但多因素分析结果表明化疗不是独立预后因素。目前将化疗纳入GEP-NEN预后分析的研究较少，后续仍需更多研究验证。
本研究纳入临床常见预测因素建立并验证了GEP-NEN肝转移患者的预后模型，并用列线图将其可视化。建模组和验证组C-index及AUC均较高，且其1、3、5年CSS的校准曲线拟合较好，提示该模型的区分度及校准度良好，对于临床医师评估GEP-NEN肝转移患者的生存预后有较高价值。当然，本研究也存在一些不足之处。首先，这是一项回顾性研究，选择偏倚造成的系统误差不可避免；
其次SEER数据库缺乏肿瘤ki-67指数、放化疗方案及疗程、具体手术方式、临床症状等重要信息，因此在本研究中无法分析这些因素对预后的影响；
再者，本研究排除了临床病理资料不全的病例，这可能会导致结果有所偏差。此外，尽管本研究结果显示该列线图模型预测能力较好，但其仅进行了内部验证，未来仍需多中心、大样本、前瞻性的临床研究来验证其长期性能和外部适用性。
利益冲突：所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明
赖琪琪：设计研究方案，资料收集整理，实施研究过程，论文撰写；
危潇：资料收集整理，实施研究过程，文献调研与整理；
李明：统计学分析，论文修改；
谭诗云：提出研究思路，论文审核
