2型糖尿病脾虚痰湿病机及其现代研究概况※
时间：2023-06-09 09:05:30 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
韦茂英 李鸣镝 王秋虹 方泽阳 魏军平
(中国中医科学院广安门医院内分泌科，北京 100053)
随着人口老龄化和肥胖的流行，糖尿病(diabetes mellitus，DM)已成为目前最常见的慢性病之一。国际糖尿病联盟最新报告显示，2021年全球20～79岁人群DM患病率为10.5%，患者人数约5.366亿，DM相关健康支出达9660亿美元，预计2045年DM患病率将持续增长至12.2%，患者人数高达7.832亿，相关健康支出上升至10 540亿美元[1]。我国DM的流行趋势与世界范围的趋势相同，总体保持了持续增长的态势。DM是心脑血管疾病、肿瘤、慢性肾脏病等的重要危险因素，不仅严重影响患者身体健康和生活质量，而且造成巨大的经济负担[2-3]。
DM属中医学“消渴”范畴，就其防治而言，中西医各有优势。西医西药在血糖控制上疗效显著，但中医中药在改善临床症状、防治并发症及药物长期安全性等方面更具优势。准确辨证是保证中医中药疗效的前提，纵观历代中医学，消渴辨证方式繁多，“三消”辨证、六经辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、分期辨证等，各具特色。现代临床中，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者多合并有肥胖，常伴有脘腹满闷、神疲乏力、少气懒言等脾虚中满，痰浊内生的临床表现，从脾论治者越来越多，诸多医家甚至提出“脾胰同源”“脾虚痰湿致消”的学术观点[4-5]。本研究通过梳理T2DM脾虚痰湿的病机及其现代研究概况，以期为丰富和完善T2DM的中医病机理论，为临床辨治T2DM提供一定借鉴。
中医藏象学说中并无“胰”的称谓，而将其称为“散膏”“膵”，并归属于五脏之“脾”。《难经·二十四难》有载“脾重二斤三两，扁广三寸，长五寸，有散膏半斤”，其后张锡纯在《医学衷中参西录》中明确提出“膵为脾之副脏，在中医书中，名为散膏”“西人谓中医不知有膵,不知古人不名膵而名为散膏”，将膵、散膏与脾相联系。从现代解剖学上看，胰尾行向左上方至左季肋区，在脾门下方与脾的脏面接触，二者位置相近，胰腺重约82～117 g，因此中医学所说的脾实际上涵盖了现代医学的脾和胰腺两脏。《素问·玉机真脏论》言：“脾为孤脏，中央土以灌四傍。”从生理功能上看，脾主运化，将饮食水谷化为精微，并输布全身以濡养五脏六腑、形体官窍。《素问·经脉别论》曰：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精，上归于肺，通调水道，下输膀胱，水精四布，五经并行。”现代医学认为，胰腺是同时具有外分泌和内分泌2种功能的腺体，既能分泌胰液、胰酶等进入十二指肠，参与营养物质的消化吸收，又能分泌胰岛素和胰高血糖素进入血液，调节血糖浓度，这与中医学“脾主运化”的生理功能极为相似。
李东垣在《内经》“人以水谷为本”思想的启发下，结合自己的医疗实践，提出“内伤脾胃，百病由生”学说，以“脾胃之气既伤，而元气亦不能充，而百病之所由生”为其立论根本。饮食不节、喜怒过度、喜卧好坐、寒温不适、先天禀赋不足等因素，均为伤脾之源，易使脾胃受伤，元气耗损，从而引起多种病变。《内外伤辨惑论》言：“饮食失节，伤之重者必有渴。”《侣山堂类辩》曰：“有脾不能为胃行其津液，肺不能通调水道，而为消渴者。”《灵枢·本脏》云“脾脆则善病消瘅”，可见脾虚致消，古已有论。脾虚导致“游溢精气”与“脾气散精”功能障碍，水谷精微运化失常，引起血糖升高。
《医宗必读》曰：“脾土虚湿，清者难升，浊者难降，留中滞膈，郁而成痰。故治痰当先补脾，脾复健运之常，而痰自化矣。”《景岳全书》言：“夫人之多痰，皆由中虚使然。”又云：“盖痰涎之化，本由水谷，使果脾强胃健。如少壮者流，则随食随化，皆成血气，焉得留而为痰？惟其不能尽化，而十留一二，则一二为痰矣。十留三四，则三四为痰矣。甚则留其七八，则但见血气日削，而痰涎日多矣。”脾主运化，脾气虚弱，健运失职，水湿内停，聚湿成痰，易产生痰湿。脾又为太阴湿土，喜燥恶湿，故痰湿反过来又会加重脾虚，形成恶性循环。现代研究也表明，痰湿质可能是T2DM的独立预测因素，能显著增加糖调节受损者进展为DM的风险，同时又是T2DM患者最常见的体质类型，在T2DM患者中占28.52%，而且随着年龄的增长呈上升趋势，在年龄≥60岁患者中高达30.29%[6-7]。王志塔等[8]研究发现，高脂饮食联合低剂量链脲佐菌素(STZ)诱导的T2DM内生痰湿大鼠模型的成模率明显高于普通饲料喂养组，从动物层面证实了过食肥甘，损伤脾胃，酿生痰湿是T2DM发病的重要因素。
3.1 脾虚痰湿与胰岛素抵抗(IR) IR是指胰岛素靶组织器官肝脏、骨骼肌、脂肪组织对内源性或外源性胰岛素的敏感性和反应性降低的病理状态，是T2DM发病的病理基础。脾虚痰湿与IR密切相关，脾虚失运是IR的根本原因，痰瘀既是IR的致病因素，也是IR的病理产物[9]。脾虚痰湿证患者空腹胰岛素(FINS)及胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)平均值最高，提示脾虚痰湿可能是IR的关键环节[10]。脂联素和瘦素是主要的脂肪细胞因子。脂联素具有广泛的生物活性，能提高主要靶组织的胰岛素敏感性，调节炎性反应和能量代谢，其含量的降低与IR、血脂异常和动脉粥样硬化密切相关[11]。而血清瘦素水平与空腹血糖(FPG)、FINS、HOMA-IR呈正相关，其可通过多种途径影响胰岛素和血糖之间的调节，诱发IR[12]。研究发现，与T2DM气虚型患者相比，气虚痰湿型T2DM患者血清脂联素水平显著降低，瘦素水平显著升高[13]。
李东垣曰：“养脾则津液自生，参苓白术散是也。”参苓白术散出自《太平惠民和剂局方》，有健脾祛湿、培土生金之功。研究发现，与二甲双胍单药治疗相比，二甲双胍联合参苓白术散加减可明显降低肥胖T2DM患者瘦素、FPG、糖化血红蛋白(HbA1c)、HOMA-IR水平，升高葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽(GIP)、肠促胰素胰高血糖素样肽-1(GLP-1)水平，减轻IR[14]。磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)是一条与IR相关的信号通路，近期研究发现肥胖人群外周血单核细胞中PI3K和Akt mRNA的相对表达量与FINS及HOMA-IR呈负相关(P<0.05)[15]。胰岛素通过PI3K/Akt信号通路促进葡萄糖转运、糖原合成和蛋白质合成，从而调节骨骼肌糖代谢[16]。有报道显示，健脾化湿方(药物组成：党参、黄芪、茯苓、白术、炙甘草、茵陈、泽泻、桂枝)具有调控PI3K/Akt信号通路，减轻脾虚痰湿型肥胖T2DM大鼠骨骼肌IR，进而改善糖脂代谢的作用[17]。李保良等[18]采用地塞米松诱导3T3-L1脂肪细胞建立IR体外研究模型，证明健脾化痰方(药物组成：炒党参、炒白术、泽泻、桂枝、茯苓、茵陈、橘络、姜半夏、绞股蓝、姜黄、炙甘草)含药血清干预48 h可显著抑制核转录因子κB(NF-κB)表达，增加葡萄糖消耗量和脂联素分泌，减少抵抗素分泌，从而改善IR。
3.2 脾虚痰湿与氧化应激 氧化应激是细胞和组织氧化与抗氧化系统之间失衡的一种病理状态，是T2DM发生和发展的重要机制[19]。丙二醛(MDA)是细胞膜中多不饱和脂肪酸过氧化的终产物之一，自由基的增加会导致MDA过量生成，MDA是氧化应激最常见的生物标记物。有研究显示，与T2DM非脾虚患者相比，T2DM脾虚患者血清MDA水平升高[20]。其次，脾虚证(脾气虚、脾阴虚、脾阳虚)大鼠血清和脑皮质中超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、总抗氧化能力(T-AOC)含量降低，MDA含量升高；
尿8-羟基脱氧鸟苷酸(8-OHdG)排泄量明显增多，脑皮质中端粒长度显著降低，证实了脾虚状态存在明显的自由基损伤和抗氧化酶活性的降低[21]。SOD广泛存在于生物体内，是活性氧(ROS)清除系统中第一个发挥作用的抗氧化酶，可歧化超氧阴离子自由基(O2-)并将其降解为氧和过氧化氢。研究发现，痰湿质人群中SOD基因表达显著下调，表明机体抗氧化能力受损还可能与痰湿质相关[22]。
孙超等[23]报道显示，健脾益气、化痰活血、疏肝解郁的糖异平(药物组成：生黄芪、苍术、佩兰、黄连、葛根、玄参、丹参、柴胡、白芍、川牛膝、鬼箭羽)能有效改善糖耐量减低患者的糖脂代谢，治疗总有效率为74.2%(46/62)，优于对照组的22.6%(14/62)(P<0.05)，其机制与降低MDA水平，减轻氧化应激有关。脾虚时机体自由基反应增强，附子理中汤可通过增强GSH-Px的活性，降低MDA的含量，减轻脾阳虚型大鼠的脂质过氧化损伤[24]。胡齐等[25]研究发现，健脾益气的代表方四君子汤能减轻脾虚模型大鼠线粒体氧化损伤，调节机体能量代谢。
3.3 脾虚痰湿与炎性反应 目前认为，慢性低度炎症是IR的主要原因之一。T2DM患者血清中白细胞介素(IL)-12p70、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、IL-10、IL-6、IL-8和IL-1β水平均升高，其中IL-1β同时参与IR和β细胞功能障碍的发生过程[26]。在痰湿质人群中，炎症细胞因子TNF-α、IL-6、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)和炎症基因如CC类趋化因子配体5(CCL5)、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、核因子κB激酶亚单位β抑制剂(IKBKβ)和核因子κB亚单位2(NFκB2)等表达均异常升高，提示痰湿质人群已经处于慢性低度炎症状态[27]。脾虚亦可加重T2DM患者的炎性反应，与T2DM非脾虚患者相比，T2DM脾虚患者血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)、IL-6、TNF-α水平升高[20]。在多种促炎细胞因子中，TNF-α是最重要的促炎因子之一，通过参与ROS的产生和多种转录介导途径的激活，诱导组织特异性炎症，还可通过丝氨酸磷酸化影响胰岛素信号，诱导脂肪细胞和外周组织IR，从而导致T2DM的发生[28]。IL-6是一种多功能细胞因子，与炎症、IR和β细胞功能障碍有关，其可通过诱导潜在的胰岛素信号转导抑制因子细胞因子信号转导抑制因子-3(SOCS-3)的表达，损害胰岛素受体和胰岛素受体底物-1(IRS-1)的磷酸化，诱发IR[29]。
临床研究证实，与单纯二甲双胍治疗相比，采用补气健脾化痰方(药物组成：黄芪、党参、茯苓、山药、白术、法半夏、葛根、陈皮、薏苡仁、丹参、山楂、炙甘草)联合二甲双胍治疗脾虚痰湿型T2DM患者12周，可更显著地降低hs-CRP、IL-6、TNF-α水平，改善糖脂代谢[30]。邓德强等[31]将64例脾虚湿盛型T2DM患者随机分为2组，对照组32例予吡格列酮片治疗，治疗组32例予消渴健脾胶囊(药物组成：白术、苍术、茯苓、佩兰、车前子、厚朴、栀子、土茯苓、茵陈等)治疗。结果显示，治疗组IL-6、TNF-α水平低于对照组(P<0.05)。证实消渴健脾胶囊具有抑制机体炎性反应，改善IR的效应。
3.4 脾虚痰湿与T淋巴细胞亚群失衡 CD4+T淋巴细胞亚群失衡是近年来T2DM研究较多的一个机制。曹洁[32]研究发现，与健康人群相比，T2DM患者外周血辅助性T淋巴细胞1(Th1)、Th17细胞及Th17/调节性T淋巴细胞(Treg)比值明显升高，Treg细胞显著减少；
多元线性回归表明Th1、Th17、Th17/Treg是IR和胰岛β细胞功能损伤的独立危险因素。此种改变不仅出现于T2DM患者的外周血中，在T2DM大鼠小肠组织中也可发现Th1、Th2、Th17细胞明显增加，Treg细胞显著减少[33]。肠道作为人体最大的免疫器官，肠道免疫系统可通过改变肠道黏膜的屏障功能、影响胃肠激素分泌、诱导免疫耐受破坏等多种途径参与DM的发病[34]。中医学中的“脾”同样具有丰富的免疫学内涵，研究发现，与非脾虚痰湿型T2DM患者相比，脾虚痰湿型患者外周血Th1细胞比率、Th1/Th2比值明显升高，且升高程度与FPG、HbA1c呈正相关[35]。
“四季脾旺不受邪”“脾坚，则脏安难伤”(《内经》)，以健脾祛湿、消食化痰立法组方的加味二陈汤可明显减轻痰湿型T2DM患者的临床症状，降低FPG、2 hPG、HbA1c水平，其机制可能与改善T淋巴细胞亚群失衡有关[36]。陈春兰等[37]发现补脾益肾方(药物组成：党参、黄芪、白术、茯苓、淮山药、续断、枸杞子、虎杖、酸枣仁、淫羊藿、磁石、白花蛇舌草、合欢花)可显著提高糖尿病周围神经病变患者外周血CD4+Tregs水平。另有研究显示，参苓白术散干预脾虚水湿不化模型大鼠2周，有助于恢复Th1/Th2平衡，升高免疫球蛋白A(IgA)、IgG和补体C3水平，改善脾虚水湿不化状态下的免疫抑制现象[38]。
综上所述，中医学中的“脾”与现代医学中的“胰”二者无论在解剖位置还是生理功能上均有相似之处，脾虚痰湿是当今临床T2DM的重要病机。现代医学认为，IR和胰岛β细胞功能障碍是T2DM发生的重要病理环节，氧化应激、炎性反应、T淋巴细胞亚群失衡等均参与了该过程。越来越多的研究表明，中医学“脾虚痰湿”病机与T2DM的现代发病机制密切相关，临证时从脾虚痰湿论治T2DM具有深厚的理论基础和现代研究依据。随着分子生物学的发展，人们对“脾虚痰湿致消”的认识也已深入到了微观层面，对于充分认识T2DM的病机，推动中医证候客观化，临床更好地运用中医药防治T2DM具有一定的指导意义。
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