糖尿病对行直接经皮冠状动脉介入治疗的急性ST段抬高型心肌梗死患者白细胞介素6、肿瘤坏死因子α水平的影响
时间：2023-06-08 21:55:07 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
邱惠 李卫萍 化冰 陈晖 李虹伟
心血管疾病目前仍然是世界范围内引起死亡的主要原因之一。尽管及时的再灌注治疗[包括溶栓和直接经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)]，但急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)患者的死亡率及1年内再发心血管事件率仍然较高[1]。目前研究提示，如果合并糖尿病(diabetes mellitus，DM)，急性心肌梗死患者的住院期间和出院后远期死亡率明显增高[2]，DM仍然是初次PCI后不良心血管事件的重要危险因素[3-4]。
炎症在冠心病和DM的疾病进展中都扮演着重要的角色。炎症参与动脉粥样硬化进展、斑块不稳定和坏死心肌愈合、瘢痕和重塑的病理生理过程。此外，大量数据显示炎症标志物在冠状动脉疾病患者中具有预测预后的价值。炎症也是DM血管并发症的主要发病机制[5-6]，与DM相关的高血糖又可加重炎症[7]。既往研究提示，非DM合并心肌梗死的患者与单纯DM而没有心肌梗死的患者可能存在相似的炎症变化，而DM合并心肌梗死的患者可能比前两组有更严重的炎症反应。本研究的目的是观察接受直接PCI的STEMI患者在不同时间点的炎症标志物血清白细胞介素6(interleukin 6，IL-6)和肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)的变化趋势，比较不同糖代谢状态STEMI患者炎症标志物水平的差异，探讨可能影响STEMI患者预后的生物标志物。
1.1 研究对象
1.1.1 STEMI组 采用前瞻性研究方法，连续入选首都医科大学附属北京友谊医院心内科首次诊断为急性STEMI并接受直接PCI的151例患者。纳入标准：(1)患者年龄为18～80岁；
(2)符合急性STEMI的诊断标准[8]；
(3)根据中国急性STEMI诊断和治疗指南，直接PCI适应证为发病12 h内的STEMI患者；
院外心脏骤停复苏成功的STEMI患者；
STEMI发病超过12 h，但有临床和(或)心电图存在进行性缺血证据；
伴持续性心肌缺血症状、血液动力学不稳定或致命性心律失常。排除标准：(1)心肌病、心力衰竭、先天性心脏病、瓣膜性心脏病病史；
(2)严重的肝、肾功能障碍；
(3)感染；
(4)凝血障碍；
(5)恶性肿瘤。本研究已获得首都医科大学附属北京友谊医院伦理委员会批准，且患者签署知情同意书。
所有本研究入组患者如未诊断为DM，在住院5～7 d后进行口服葡萄糖耐量测试(oral glucose tolerance test，OGTT)。根据患者先前的糖尿病病史和住院期间的OGTT结果，将患者分为四组。(1)正常血糖调节(normal glucose regulation，NGR)组：空腹血糖<6.1 mmol/L和2 h OGTT血糖<7.8 mmol/L。(2)血糖调节异常(impaired glucose regulation，IGR)组：空腹血糖受损和葡萄糖耐量受损，空腹血糖为6.1～6.9 mmol/L和(或)2 h OGTT血糖为7.8～11.0 mmol/L。(3)新诊断的DM(novel DM，N-DM)组：典型症状加下列任一项，空腹血糖≥7.0 mmol/L或2 h OGTT血糖≥11.1 mmol/L或随机血糖≥11.1 mmol/L或糖化血红蛋白≥6.5%；
若无糖尿病典型症状，需改日复查OGTT。(4)先前的DM(previous DM，P-DM)组。
1.1.2 对照组 接受冠状动脉造影或冠状动脉CT血管成像检查的疑似冠心病的40例患者作为对照组，冠状动脉狭窄均<50%，最终纳入20例DM患者，20例糖代谢正常患者。
1.2 方法
于入院后24 h内采集患者的空腹外周静脉血，送我院生化实验室检测血糖、血脂指标。在直接PCI前以及第1、2、3、5天，均对所有STEMI患者通过酶联免疫吸附试验(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)方法检测肌钙蛋白T(cardiac troponin T，cTnT)、肌钙蛋白I(cardiac troponin I，cTnI)、肌酸激酶同工酶(creatinine kinase-MB，CK-MB)和N末端B型利钠肽原(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP)。此外，所有STEMI患者在入院即刻(PCI前)、入院48 h和第5天，在3个时间点收集血样，离心(3 000 r/min)15 min后，将分离出的血清，通过ELISA方法检测血清IL-6和TNF-α水平。
1.3 统计学方法
2.1 糖代谢状态
151例患者中，42例(27.8%)有DM病史，109例无DM病史患者的OGTT检查结果显示，37例IGR组(24.5%)，35例N-DM组(23.8%)。因此，151例STEMI患者中114例(75.5%)存在糖代谢异常。
2.2 STEMI患者的基线资料比较
四组患者基线资料，包括男性比例、年龄、体质指数、吸烟史、早发冠心病家族史、血脂代谢异常、临床冠心病二级预防药物应用方面差异均相似，差异均无统计学意义(均为P>0.05)，具有可比性。但P-DM组的高血压患病率显著增加，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表1。
冠状动脉造影检查结果提示，NGR组、IGR组、N-DM组和P-DM组患者的冠状动脉病变支数、梗死相关血管、置入支架个数、术后TIMI分级和应用器械等均相似，差异均无统计学意义(均为P>0.05)，见表2。
2.3 患者不同检查时间的IL-6、TNF-α水平
2.3.1 STEMI患者的IL-6和TNF-α水平 151例患者在入院即刻、48 h和第5天检测IL-6水平分别为(54.7±38.5)ng/ml、(63.1±39.6)ng/ml和(61.8±36.6)ng/ml，不同时点IL-6水平差异无统计学意义(P=0.097)，虽然48 h及第5天的IL-6水平较入院即刻时比较有上升趋势。在入院即刻、48 h和入院第5天检测TNF-α水平分别为(53.3±29.3)ng/ml、(69.9±36.3)ng/ml和(63.2±35.5)ng/ml，三个不同时点TNF-α水平的差异有统计学意义(P<0.05)；
进一步两两比较发现，48 h的TNF-α水平较入院即刻有显著增加[(69.9±36.3)ng/ml比(53.3±29.3)ng/ml，P=0.000]；
第5天的TNF-α水平较入院即刻也有显著增加[(63.2±35.5)ng/ml比(53.3±29.3)ng/ml，P=0.005]，但48 h与第5天测定的TNF-α水平相似，差异无统计学意义(P>0.05)。
表1 患者的基线资料比较
表2 患者的冠状动脉造影结果比较
2.3.2 糖代谢异常患者的IL-6、TNF-α水平 NGR组与DM组不同时点的IL-6水平差异均无统计学意义(P=0.454)，但血糖代谢对IL-6水平有显著影响，DM组在48 h、第5天两个不同时间点的IL-6水平均明显高于NGR组，差异有统计学意义(P=0.002)。同时，NGR组与DM组不同时点的TNF-α水平差异也有统计学意义(P=0.02)；
而DM组48 h、第5天两个不同时间点的TNF-α水平也明显高于NGR组，差异有统计学意义(P<0.002)。
2.3.3 STEMI患者与对照组的IL-6、TNF-α水平 STEMI组和对照组的基线资料，包括男性比例、年龄、体质指数、吸烟史、高血压、早发冠心病家族史和血脂代谢异常等的差异均无统计学意义(均为P>0.05)，故2组的基线资料具有可比性。合并糖尿病的STEMI患者血清IL-6水平显著高于对照组中的糖尿病患者[(57.6±29.4)ng/ml比(42.7±12.6)ng/ml，P=0.001]，非糖尿病组的STEMI患者血清IL-6水平也显著高于对照组中的非糖尿病患者[(56.8±28.2)ng/ml比(33.6±14.4)ng/ml，P=0.002]。
STEMI患者DM组入院即刻的血清TNF-α水平显著高于对照组中的糖尿病患者[(57.2±23.9)ng/ml比(36.6±14.9)ng/ml，P=0.01]；
STEMI患者NGR组入院即刻的血清TNF-α水平也显著高于对照组中的非糖尿病患者[(49.1±22.9)ng/m比(24.5±13.7)ng/ml，P=0.001]。
2.4 相关性分析
进一步分析IL-6、TNF-α水平与住院期间心肌酶和NT-proBNP峰值进行相关性分析，结果提示，48 h时血浆IL-6、TNF-α水平与CK-MB峰值、cTNT峰值、cTNI峰值和NT-proBNP峰值均无显著相关性(均为P>0.05)。
IL-6和TNF-α是炎症反应中重要的细胞因子，可促进其他炎症细胞和介质的活化和激活，IL-6和TNF-α也在冠状动脉内皮细胞损伤和巨噬细胞迁移中发挥重要作用。Belenkova等[9]研究显示，对于行介入治疗的STEMI患者，第10～14天检测的IL-6水平可预测1年内再发心血管事件的风险。该研究提示在接受PCI的STEMI患者中，持续的炎症状态可能是随访1年内再发心血管事件的重要原因之一，而合并糖尿病或糖耐量受损可增强炎症反应对不良心血管事件的影响。在另一项研究中，IL-1和IL-6水平的增加被证实与缺血性心脏病患者复发的冠状动脉事件有关。Martins等[10]研究显示，缺血性心脏病患者IL-2、IL-4、IL-6、IL-12和IL-18水平均明显高于健康受试者，急性心肌梗死患者IL-6水平明显高于健康受试者。Kubensky等[11]评估了Q波急性心肌梗死患者在第2～10天的炎症标志物浓度，发现心肌梗死病程复杂，则患者的IL-6和TNF-α水平更高。Kopitsa等[12]研究进一步显示，在急性心肌梗死发病后的4～6天，IL-6>180 pg/ml是患者发生复发性冠状动脉事件和冠状动脉猝死的一个高度敏感、但特异性不高的标志物。同时，另外一些研究提示，IL-6水平可能和左室收缩功能障碍有关。一项对4 939例心肌梗死患者的研究表明，IL-6水平升高与心血管死亡和心力衰竭的发生风险明显相关[13]。该研究提示在急性心肌梗死患者中，IL-6浓度不仅与不良心血管事件的发生风险相关，且不依赖于已确定的风险预测因子和生物标志物(例如B型利钠肽、肌钙蛋白)。Ammirati等[14]研究也证实，急性心肌梗死患者在出院时的IL-6和IL-10水平若同时升高，则更容易出现左室收缩功能受损，并且在随访6个月时发生死亡风险也明显增加。此外，在缺血性心脏病患者中，TNF-α水平的增加也和复发性冠状动脉事件显著相关[15]。在胆固醇和复发事件(CARE)研究中发现，心肌梗死9个月后TNF-α表达增加是随访5年期间冠状动脉事件风险增加的重要预测因素[16]。
虽然既往研究证实急性心肌梗死患者的IL-6、TNF-α水平升高是再发冠状动脉事件、心力衰竭、心原性死亡的重要预测因子，但在较少有研究分析上述炎症因子在心肌梗死急性期的动态变化和不同时间点的测定值对预后的判断价值。本研究结果显示，STEMI患者在直接PCI术后48 h内，细胞因子IL-6、TNF-α水平较术前显著升高，48 h后逐渐回落，但第5天时仍高于入院时术前的水平。炎症因子水平的动态变化，一方面可能来源于急性心肌梗死患者冠状动脉内血流阻塞或缺血再灌注诱发心脏及全身的炎症反应，表现为具有强烈致炎作用的细胞因子释放，中性粒细胞及单核巨噬细胞激活，细胞间黏附分子表达增加。另一方面介入手术本身也可增加冠状动脉病变部位的炎症，诱发微血栓形成，引起内皮功能障碍，增加细胞凋亡和坏死[17]。PCI虽能显著降低血栓负荷，但也能抑制平滑肌细胞增殖，破坏内皮细胞微循环，可能导致无复流的发生[18]。但术后5天较高的炎症因子水平，提示患者持续的炎症状态。因此，急性心肌梗死患者出院前测定的炎症因子水平，可能反映炎症的持续状态，有助于进一步判断预后进行危险分层。
既往研究多关注急性心肌梗死患者炎症因子水平的变化，但很少涉及DM对其影响。本研究提示，DM对行直接PCI的STEM患者IL-6、TNF-α水平有显著影响。DM组的48 h、第5天的2个不同时间点的IL-6、TNF-α水平均明显高于NGR组。而DM组与NGR组的IL-6、TNF-α水平随时间变化趋势截然不同。NGR组的IL-6、TNF-α水平在入院48 h后明显回落，但DM组在入院第5天时仍在较高水平，提示DM直接影响炎症因子的水平。目前研究提示，DM能引起局部和全身的大量炎症分子的产生，如血管黏附分子、细胞因子、趋化因子、转录和生长因子[19-21]。这些炎症因子水平的升高可诱导白细胞活化、迁移和白细胞滞留[22-23]，并伴随随后的毛细血管阻塞和内皮细胞损伤。2型DM患者的循环中炎症因子如C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、炎症趋化因子和细胞因子增加，以及脂肪组织中TNF-α水平升高，上述因子与胰岛素抵抗和胰岛炎症有关。既往通过研究促炎细胞因子(TNF-α、IL-6和CRP)的作用及其对DM血管并发症的影响，提示炎症在胰岛素抵抗的发展中发挥了特定的作用。慢性亚临床炎症被认为是胰岛素抵抗综合征的一部分，而上述细胞因子是血管性糖尿病并发症的预测因子[24-25]。高血糖被证实是内皮细胞表达炎性因子的主要刺激因素之一，动物实验和临床研究均证实了高血糖在CRP、IL-6和TNF-α水平升高中的作用[26]。
本研究结果提示，行直接PCI的STEMI患者入院即刻血浆IL-6、TNF-α水平显著高于对照组，但入院48 h时的IL-6、TNF-α水平与CK-MB峰值、cTNT峰值、cTNI峰值、NT-proBNP峰值均无显著相关。与糖代谢正常组相比较，DM组STEMI患者炎症因子水平更高，且持续时间长，可能是导致合并DM的心肌梗死患者预后差的因素之一。但本研究有一些局限性，单中心研究，纳入的样本量有限，随访时间短。
利益冲突：无
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