急性肠系膜缺血性疾病发生肠坏死预测因素研究进展
时间：2023-06-05 22:00:07 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
徐亮综述 李明，谭诗云审校
急性肠系膜缺血性疾病(acute mesenteric ischemia, AMI)是指肠系膜血管闭塞或血液循环压力下降，导致肠系膜血流灌注不足，无法满足肠道代谢需要，进一步导致肠壁缺血、坏死的腹部急症[1]。AMI可分为急性肠系膜动脉栓塞(acute mesenteric artery embolism, AMAE)、肠系膜动脉血栓形成(acute mesenteric arterial thrombosis, AMAT)、肠系膜静脉血栓形成(mesenteric venous thrombosis, MVT)和非闭塞性肠系膜缺血(non-occlusive mesenteric ischemia, NOMI)[2]。该病预后极差，大多数患者起病隐匿，没有特异性症状，早期诊断困难。一旦误诊或临床干预不及时，则会导致肠坏死而引起严重的感染性休克、多器官功能衰竭，甚至死亡。然而，除了早期诊断AMI至关重要外，更重要的是如何预测肠坏死并将其与可逆性肠缺血区分开来。早期识别和预测AMI患者发生肠坏死对患者及时行剖腹手术非常重要，并且能够区分可逆性肠缺血和不可逆性肠坏死可能有助于患者避免不必要的阴性剖腹探查术。目前关于AMI患者发生肠坏死预测因素的相关研究逐渐增多，但尚未达成共识。本文综合国内外关于AMI继发肠坏死预测因素的相关研究，从临床因素、生物标志物及CT影像学因素方面对其进行阐述，以期为该病及时的手术干预提供参考依据。
1.1 腹膜炎 腹膜炎为局限于腹腔的炎性反应，主要表现为腹膜刺激症状，包括腹部压痛、反跳痛和腹肌紧张，通常可出现在肠坏死的情况下。多项研究表明，腹膜炎与AMI患者发生肠坏死密切相关[3-5]。此外，Jiang等[6]预测MVT患者发生透壁性肠坏死的危险因素的研究显示，反跳痛可能是MVT继发透壁性肠坏死的有力预测指标。Kim等[7]研究同样发现，与未行肠切除术的MVT患者比较，行肠切除术的MVT患者更易出现反跳痛(33% vs.4%)。因此，当AMI患者出现腹膜炎时，应警惕肠坏死的发生。
1.2 全身炎性反应综合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS) SIRS是指机体在各种严重感染、创伤、烧伤、缺氧及再灌注损伤等感染和非感染因素刺激下产生的一种失控的全身炎性反应的统称。有研究表明，当AMI患者发生肠坏死后，肠管微血管和上皮细胞通透性增加，大量大分子物质和液体渗入肠腔引起肠道血流量减少，同时补体、内毒素、细胞因子等释放到血液中，引发各类应激反应，造成SIRS，而该过程可进一步加重肠道缺血坏死[8]。刘大方等[9]的一项关于63例AMI患者肠坏死预测因素的回顾性研究发现，SIRS为AMI发生肠坏死的独立危险因素(OR=28.945,95%CI2.294～365.199,P=0.009)。故存在SIRS的患者发生肠坏死的风险高，SIRS可作为AMI患者发生肠坏死的预测因素。
1.3 器官衰竭 Wang等[5]的研究指出，AMI患者发生肠坏死时引起显著的全身炎性反应可导致包括心、肝、肺、肾等在内的一些器官衰竭。有研究表明，器官衰竭与AMI继发肠坏死密切相关(P=0.001)[10]。另一项关于AMI肠坏死预测因素的前瞻性研究显示，器官衰竭是AMI患者发生肠坏死的独立危险因素(OR=3.1，95%CI1.1～8.5,P=0.03)[11]。当AMI患者发生肠坏死而导致脓毒症时，会引起全身性低血压、微循环灌注障碍、炎性免疫反应和直接组织毒性，从而导致器官衰竭[12]。
1.4 休克 有研究表明，休克不仅可作为AMI病死的独立危险因素，而且还可作为AMI继发大面积肠坏死的预测因素，AMI发生休克的患者发生广泛肠缺血和坏死的可能性是没有休克的AMI患者的3～4倍[13]。当AMI患者发生肠坏死时，由于细菌感染和大量液体渗出至肠腔，使机体发生感染性或低容量休克几率增加；
反过来，休克会导致肠道灌注减少而进一步加重肠缺血坏死，所以两者相互促进发生。
2.1 白细胞计数 在临床急腹症中，白细胞计数升高的诊断价值缺乏敏感度和特异度，但最近的研究结果显示，白细胞计数升高可作为AMI患者发生肠坏死的重要预测指标[8]。虽然一般肠缺血的发作与白细胞增多也有关，但发生肠坏死患者的白细胞计数明显高于非肠坏死患者。因为可逆性肠缺血相关的白细胞增多被认为是对缺血性组织损伤的全身炎性反应的一部分，而肠坏死的特点是组织损伤更严重，并伴有细菌易位，会显著增加总白细胞计数[14]。王新宇等[15]关于MVT形成继发透壁性肠坏死的研究表明，白细胞计数升高是患者发生肠坏死的独立预测因素(OR=1.093,95%CI1.010～1.182,P=0.027)，受试者工作特征曲线下面积(area under the curve, AUC)为0.759，白细胞计数的截断值为18.1×109/L。有研究同样显示，白细胞计数升高是AMI患者肠坏死的独立预测因子，其截断值为18.45×109/L[16]。综上，当白细胞计数大于18×109/L时，可被认为是肠坏死的分界点，是AMI患者发生肠坏死的重要预测指标。
2.2 乳酸 血清乳酸水平的升高通常反映组织缺氧，并且该水平与缺氧的严重程度密切相关。研究表明，血清乳酸水平的升高是一个重要参数，可以准确预测AMI患者肠坏死的发生[5-6,10-11,17]。多项关于AMI肠坏死的研究发现，血清乳酸预测肠坏死的临界值为2 mmol/L[5-6,10-11]。另一项回顾性研究发现，即使在没有肠坏死的AMI患者中，有一半患者血清乳酸水平大于2 mmol/L，建议其临界值为2.65 mmol/L[17]。血清乳酸被认为是组织低灌注的非特异性标志物，通常在肠系膜缺血病程晚期才会显著升高[18]。与可逆性肠缺血比较，肠坏死的血清乳酸水平显著升高，因为乳酸与晚期肠系膜缺血、广泛的肠道透壁坏死和无氧代谢有关。虽然血清乳酸水平升高可以预测AMI肠坏死的发生，但血清乳酸的连续测量不能预测缺血性肠管的长度[19]。
2.3 pH 有研究强调[8,9,20]，酸中毒(pH<7.35)是AMI患者发生肠坏死的独立预测因素。Emile[20]研究发现，肠坏死的AMI患者动脉pH明显低于非肠坏死患者，预测肠坏死发生的动脉pH的临界值为7.325。刘大方等[9]的研究表明，与非肠坏死患者比较，pH<7.35的AMI患者发生肠坏死的可能性是非肠坏死的13倍。在AMI病程的后期，患者常伴有广泛的透壁坏死和组织灌流不足，从而导致乳酸酸中毒的发生。
2.4 血尿素氮 血尿素氮是人体蛋白质代谢的主要终产物，主要由肾脏排泄，被认为是最有效的肾功能参数之一。研究表明，血尿素氮水平是AMI患者肠坏死的独立预测因子(OR=1.418,95%CI1.183～1.699)[21]。当小肠发生缺血性坏死后，肠细胞缺氧，无氧糖酵解增强，乳酸产生增加，导致肾细胞缺氧的相关变化，随后引起炎性反应。随着小肠坏死的进展，血容量、心输出量和肾血流量减少，导致血液中肾毒性物质水平升高；
反过来，这个过程会影响肾功能并导致血尿素氮水平升高[22]。Wei等[23]发现当发生小肠坏死时，AMI患者血尿素氮水平显著增加。然而，目前关于这种关联的研究很少，因此，需要进一步研究血尿素氮水平与小肠缺血性坏死之间的关系。
2.5 D-二聚体 D-二聚体是纤维蛋白降解的最终产物，通常用于排除静脉血栓形成的诊断[24]。Zhuang等[21]在近期发表的一项关于AMI的快速初步预测模型的回顾性研究表明，D-二聚体是肠坏死的独立预测指标。有研究同样显示，D-二聚体升高为AMI患者发生肠坏死的预测因素，该研究中D-二聚体预测肠坏死的AUC为0.700，最佳临界值为3.96 mg/L，其预测的敏感度和特异度分别为86.7%、54.1%[8]。肠坏死可引起肠内微循环、凝血、血液循环障碍，组织缺血缺氧可引起凝血障碍、微血栓形成。因此，D-二聚体可以间接反映腹腔器官的血液循环情况，有助于预测肠坏死。
2.6 肠型脂肪酸结合蛋白(intestinal fatty acid binding protein, IFABP) IFABP是一类特异地表达于成熟肠细胞的小分子可溶性蛋白，当肠黏膜层出现损伤时可迅速释放至血液中。一项关于主动脉术后肠道坏死的早期标志物的前瞻性研究表明，IFABP对于检测主动脉术后发生肠坏死具有预测价值，结合动脉pH和血清乳酸水平，可早期识别主动脉术后继发肠坏死患者[25]。Ademuyiwa等[26]的研究表明，发生肠坏死的肠套叠儿童血清IFABP(2 056.0 μg/L)显著高于未发生坏死(943.0 μg/L)和对照组的儿童(478.0 μg/L)(P=0.0002)，其截断值为1 538 μg/L，发现IFABP滴度大于1 538 μg/L继发肠坏死的可能性更高(P=0.002)。然而，目前相关研究仅针对 IFABP 在AMI早期诊断中的价值，尚无相关研究证实IFABP在AMI患者发生肠坏死中的预测价值。其他如缺血修饰蛋白、α-谷胱甘肽s-转移酶、瓜氨酸等可评估肠黏膜和肠屏障功能的指标[27-30]，目前尚无其能否预测AMI继发肠坏死的相关研究。
2.7 22 kDa平滑肌蛋白(smooth muscle protein of 22 kDa,SM22) SM22是一种主要存在于平滑肌细胞内的小分子水溶性蛋白[31-32]。当AMI患者发生肠道透壁性坏死时，可导致包括SM22在内的大量肌肉蛋白释放。Schellekens等[33]在大鼠实验研究中发现，SM22血浆浓度与肠平滑肌透壁损伤的程度密切相关；
在AMI患者中，透壁性肠缺血坏死患者血浆中SM22水平(3.72±0.91 μg/L)明显高于单纯肠黏膜损伤患者(0.45±0.08 μg/L)或健康对照组(0.40±0.07 μg/L)(P均<0.001)。因此，血浆SM22增高可以反映早期肠肌层缺血坏死，但该指标存在一定的缺陷，即SM22对肠组织不是特异性的，因为它也可在其他内脏平滑肌组织中表达。
3.1 肠道征象
3.1.1 肠袢扩张：Canfora等[10]研究得出，肠袢扩张与AMI患者发生肠坏死密切相关(P=0.000 5)。一项来自国外肠道卒中中心关于AMI肠坏死预测因素的前瞻性研究表明，CT显示肠袢扩张是肠坏死的独立危险因素(OR=2.6,95%CI1.2～5.7,P<0.02)[11]。同样地，Wang等[5]研究表明，肠袢扩张(≥2.0 cm)是肠系膜静脉血栓形成肠道坏死的独立预测因素，并将与肠壁变薄相关的肠扩张归因于AMI晚期肠蠕动减弱甚至消失，这意味着肠完全坏死。
3.1.2 肠积气：肠积气被定义为肠壁中存在气体。一些研究发现，这种放射学征象与AMI肠坏死之间没有显著关联[5,11]。然而，多项研究表明，肠积气是AMI患者肠坏死的独立预测因子[15,17,34]。有学者认为肠积气是AMI的晚期征象，表明不可逆的损伤和透壁坏死，特别是当它合并门静脉积气时[35]。
3.1.3 肠壁强化减弱或无强化：有研究表明，MVT患者的肠壁强化减弱与手术探查和肠道切除显著相关[7]。一项关于MVT患者肠坏死的CT征象预测因素研究分析显示，肠壁强化减弱是肠坏死的重要预测因子(P=0.001)[5]。Jiang等[6]的研究同样表明，肠壁增强减弱是MVT患者透壁性肠坏死的独立预测因素(P<0.001)，该研究在70例患者CT扫描中发现了肠壁增强减少这一特征，其中34例患者最终确诊了透壁性肠坏死。此外，Verdot等[36]研究CT对NOMI透壁性肠坏死诊断性能显示，无论NOMI涉及的肠段如何，肠壁无强化仍然是透壁性肠坏死最一致的CT特征。同样地，Calame等[37]评估NOMI重症患者发生不可逆肠坏死的风险的研究表明，肠壁无强化是不可逆肠坏死的独立危险因素。
3.2 腹腔游离积液 研究表明，腹腔游离积液被认为是AMI患者肠坏死的独立预测因素[17,20]。此外，Kim等[7]的研究表明，腹水与MVT患者肠坏死肠切除相关。虽然可逆性肠缺血也可能与腹腔中的游离液体有关，但CT扫描显示的其他征象可以将其与不可逆性肠坏死区分开来。AMI患者游离腹腔积液的形成可能具有不同的病因。在可逆性缺血的早期阶段，它归因于肠壁通透性增加导致液体渗漏，而在肠坏死的晚期，继发感染、麻痹性肠梗阻和腹膜对缺血性损伤的反应均可导致游离液体积聚在腹膜腔内[38]。
3.3 肠血管征象
3.3.1 肠系膜动脉闭塞：Emile[16]研究显示，肠系膜动脉闭塞被确定为AMI患者发生透壁性肠坏死的独立预测因子(OR=26.5,95%CI1.55～453.3,P=0.02)。因为肠系膜静脉和全身静脉之间存在侧支通路，孤立的肠系膜静脉血栓或肠系膜近端静脉血栓形成通常不足以引起肠缺血甚至坏死，而肠系膜动脉闭塞不具备上述血液循环特点，因此更容易导致肠坏死的发生[39]。
3.3.2 伴有或不伴有门静脉血栓的肠系膜上静脉(superior mesenteric vein, SMV)血栓形成：王新宇等[15]的研究发现，SMV分支血栓形成是MVT患者继发透壁性肠坏死的独立相关因素，有SMV分支血栓形成的患者发生肠坏死的可能性是非肠坏死的11.5倍。此外，有研究表明，SMV的二级血管闭塞(右胃网膜静脉、胰十二指肠下静脉、空肠静脉、回肠静脉、中结肠静脉、右结肠静脉和回结肠静脉的分支)与MVT患者肠切除有显著相关性(P=0.009)[40]。在一项纳入66例关于MVT患者发生肠梗死的研究中，39例(59%)SMV血栓合并门静脉血栓，27例(41%)孤立性SMV血栓形成患者未接受肠切除术；
所有(15例)肠切除术均发生在合并门静脉和SMV血栓形成的患者中(P<0.001)，并且SMV和门静脉的完全血栓形成也与肠切除相关[7]。另一项研究表明，联合门静脉和SMV血栓形成被认为是肠坏死的独立预测因子，因为门静脉高压的反压效应加上肠壁增厚和水肿，可以明显减少组织灌注并导致肠壁梗死[16]。
3.3.3 肠系膜血管狭窄的严重程度：Atre等[34]的一项关于CT显示AMI患者透壁性肠坏死预测因素的研究发现，肠系膜血管狭窄的严重程度(>70%或完全闭塞)与透壁性肠坏死密切相关(P=0.019)，其诊断肠坏死的敏感度和特异度分别为95.0%和33.3%，阳性预测值和阴性预测值分别为65.5% 和83.3%，准确率为68.5%。此外，Canfora等[10]的研究表明，CT显示肠系膜血管闭塞与AMI继发不可逆透壁性肠坏死密切相关(P=0.000 5)。这可能是因为肠系膜血管狭窄越严重甚至完全闭塞，导致肠系膜血流灌注不足，从而进一步导致肠壁缺血坏死。
3.3.4 肠系膜上动脉(superior mesenteric artery, SMA)血栓密度：Tang等[4]的一项关于AMI多层螺旋CT显示SMA血栓密度与透壁性肠坏死的关系研究表明，与密度较低的含红细胞稀少的SMA血栓比较，密度较高的富含红细胞的SMA血栓更易发生肠坏死，高密度SMA血栓是透壁性肠坏死的独立危险因素(HR=1.18,95%CI1.02～3.25,P=0.044)，其诊断肠坏死的敏感度和特异度分别为72.7%和86.4%，AUC为0.83。SMA原位形成的血栓或心源性血栓主要由血小板和纤维蛋白组成，而红细胞被困在纤维蛋白网中，血栓中红细胞的比例会随着缺血时间的延长而逐渐增加[41]。因此，与血小板或富含纤维蛋白的血栓比较，富含红细胞的血栓与更长的缺血时间相关，较长的缺血时间可能导致AMI患者发生肠坏死，而SMA血栓密度随着红细胞百分比的增加而升高，所以多层螺旋CT显示高密度SMA血栓的患者更易发生肠坏死。
综上所述，AMI是临床上十分危急和严重威胁生命的急腹症，由于其临床表现缺乏特异性或者临床医师对腹部疼痛的鉴别诊断认识不足，往往错过了对该病及时诊断和采取有效干预的时机，从而导致该病确诊时已出现不可逆性肠坏死。如果没有及时行手术切除坏死肠管，早期恢复正常的肠道血供，则会引起腹腔间隔室综合征、全身炎性反应、多器官功能不全等并发症，增加患者病死率。因此，及时识别AMI患者肠坏死的发生，并采取积极有效的临床干预措施，是提高患者预后的关键。
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