肺癌的呼吸内镜介入治疗进展研究
时间：2023-05-30 18:40:24 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
陈恩国 王亚芳
近年来，呼吸内镜介入治疗亚专科飞速发展，在肺癌诊疗方面，呼吸内镜从传统的诊断工具转变成重要的诊断及治疗手段。在晚期肺癌的姑息性治疗中，呼吸内镜介入治疗可以快速解除气道梗阻，缓解呼吸困难、咯血等症状，提高患者的生存质量，改善预后。在早期肺癌的根治性治疗中，除了根治性放疗、CT引导下经皮射频消融术、经皮粒子植入术外，经支气管镜射频消融等手段也是近些年来新兴的治疗方法。此外，呼吸内镜介入治疗亦可处理部分肺癌相关并发症如气管食管瘘、支气管胸膜瘘（broncho pleural fistula，BPF）等。本文就近年来肺癌的呼吸内镜介入治疗进展作一述评。
据统计，约20%～30%的肺癌患者会出现中央气道狭窄，引起呼吸困难、咯血、肺不张等[1]，总体预后差[2]，而内镜治疗可以显著缓解症状，提高患者的生存质量，同时联合放化疗可增加其预期寿命[3-4]。中央气道狭窄分为腔内型、外压型及腔内腔外混合型。腔内型气道狭窄的内镜处理手段有硬质支气管镜下气道清创或铲切、消融治疗、支气管内近距离治疗（endobronchial brachytherapy，EBBT）及经支气管镜局部注射化疗药物或治疗性基因等。外压型气道狭窄的治疗手段主要是球囊扩张及支架置入术，亦可行超声引导下气道外肿瘤粒子植入术。接下来详细介绍各个治疗方法及在临床上的应用。
1.1 硬质支气管镜下气道清创/铲切 硬质支气管镜是开展呼吸内镜介入治疗的重要工具，它的前端是斜面，可放置在气道肿瘤的基底部，通过旋转前进进行肿瘤铲切切除，铲切同时可进行局部压迫止血。除了物理铲除，硬质支气管镜最大的价值是可作为通道允许各种器械进入气道，在直视下进行支架释放、气道内消融术及球囊扩张等操作。
1.2 经支气管镜肿瘤消融治疗 经支气管镜肿瘤消融治疗是目前气道内肿瘤治疗最常用的方法。消融手段包括激光、电凝、氩气刀、冷冻消融术和光动力疗法（photodynamic therapy，PDT）等。激光、电凝及氩气刀治疗属于热消融术，是目前腔内型气道狭窄最常用的肿瘤切除方法，3者均可直接用于气道内肿瘤的切除，能解除气道狭窄，改善呼吸困难，达到立竿见影的效果。冷冻消融术及PDT均为非热效能消融术，对气道内肿瘤治疗均有延迟效应，较少用于急性气道梗阻的处理。
1.2.1 激光治疗 激光具有汽化、凝固及切割性能，常用来切割气道肿物或将肿物消融至凝固性坏死。激光穿透组织的深度深，对气道肿瘤切除能力强，尤其是气道内体积较大的肿瘤，可显著缓解气道梗阻症状，延长患者生存期[5-7]。目前常用的激光类型有Nd:YAG激光和Ho激光。Nd:YAG激光因切割和凝固性能好，安全性高，是目前最常用的经支气管镜激光类型[7]。Ho激光也有相当的性能，而且更容易获取，可用于气道内肿瘤处理[6]。激光治疗的并发症主要包括气道穿孔和出血。激光治疗总体费用较高，在一定程度上限制了临床的使用频度。
1.2.2 电凝术 电凝术的原理是通过高频电流作用产生热破坏效应，引起组织汽化及凝固性坏死。临床根据肿块大小、形状及位置选择合适的电极进行处理。电极类型包括电圈套器、电刀、电钳及钝性电极。电圈套器常用于处理气道内带蒂肿瘤，电钳常用于活检或处理血管丰富的气道内肿瘤，而电刀用来切割体积较大的肿块，钝性电极由于直径小，所以常用来处理叶及段支气管等远端支气管内的肿瘤[8]。气道内电凝术是比较成熟的气道内肿瘤处理方式，临床上患者总体耐受性较好，相关并发症较少。
1.2.3 氩气刀治疗 氩气刀的原理是氩气从导管排出，接触高压电流，产生热效应，导致组织破坏和凝固性坏死。氩气刀的穿刺深度比激光要浅，故切割能力较激光差，但仍有较好的减瘤能力。氩气刀几乎适用于所有气道内占位病变，相比激光治疗，氩气刀可以很好地处理上叶尖后段及下叶背段这些较难操作的位置[9]。同时氩气刀有较好的止血效果。氩气价格低廉，所以氩气刀治疗费用要比激光治疗低，在临床上的使用也更为广泛。
1.2.4 冷冻消融术 冷冻消融的原理是通过重复快速将组织冷冻至-20℃或以下，再缓慢解冻破坏靶组织，最终造成细胞死亡，组织坏死。正常气道对冷冻敏感性低，而黏膜、肉芽组织及肿瘤细胞对冷冻敏感性高，故冷冻消融气道穿孔风险低。冷冻消融术还包括冷冻切割术，冷冻切割术是利用冷冻探针，快速去除肿块。冷冻治疗常用于非紧急性气道狭窄，尤其是合并出血的气道内肿瘤。冷冻治疗的组织破坏是有延迟的，一般需要数周才能到达完全的组织坏死脱落，且常需要在随访期间经气管镜进行反复的坏死物清理。冷冻消融术一般联合支架置入、全身放化疗等其他肿瘤治疗进行。研究显示冷冻消融术可增加肿瘤细胞对放化疗及肿瘤免疫治疗的敏感性[10-12]。冷冻消融术费用低，值得关注的不良反应是迟发性出血。
1.2.5 PDT PDT的原理是利用光毒性反应引起细胞死亡。静脉注射光敏剂，利用肿瘤细胞和肿瘤的新生血管内皮细胞对光敏剂的优先吸收原理，通过纤维支气管镜施以特定波长的激光，产生光毒性反应，造成肿瘤细胞逐步坏死脱落。其效应类似于冷冻消融，不能即时起效，且术后需经支气管镜反复清理气道坏死物。PDT可以用于：（1）气道内不能切除的直径＜1 cm的早期肿瘤的治疗；
（2）晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的姑息性治疗，如先消融治疗疏通气道，再PDT消灭残余肿瘤；
（3）术后或放疗后局部残留或复发的小病灶[13-14]。研究显示，对于NSCLC合并中央气道狭窄的患者，在其他气道消融基础上加用PDT可以更好地改善患者的临床预后[12,15]。此外，相关基础研究显示PDT后的急性炎症反应可以加强免疫细胞的浸润和肿瘤抗体的释放，进一步激发肿瘤特异性T淋巴细胞杀伤肿瘤细胞，从而增强机体对肿瘤的免疫杀伤反应[16]。PDT治疗期间患者需进行光敏性防护措施，否则可能发生严重的光敏毒性反应。
1.3 EBBT EBBT是指经支气管镜将放射源置于气道内靶病灶内或旁，利用放射源衰变产生的辐射直接或间接杀死肿瘤细胞。放射源置入方式包括短暂性插置和永久性植入。前者最常用的放射性同位素是192Ir，操作步骤为先将施源器（为不透金属射线的导管）放置于气道内靶位置，透视确定位置后用遥控装置将放射源通过导管送到靶病灶内进行放射治疗，称为后装放疗。后装放疗常用于腔内肿瘤，相比外照射，它的优势是缩短了进入路径，减少了不良反应，提高了治疗有效率。但后装放疗起效较慢，通常需要2～3周起效，期间有可能像冷冻消融术和PDT一样需要清理脱落坏死物，所以在解除气道梗阻方面很少单独使用，一般作为消融治疗的后续处理。此外，后装放疗还可以用于肺癌术后气道复发无法手术或行体外放疗患者。研究显示对于肺癌术后气道内孤立肿瘤复发患者，后装放疗治疗后3个月的完全缓解率为86.5%，5年无病生存率和存活率分别为41.4%和23.6%[17]。永久性植入的放射源为同位素125I，植入后无需取出。CT引导下经皮或胸腔镜125I植入术已很成熟，对于不能手术的早期肺癌或者肿瘤外周寡转移复发患者，均可延长患者生存期。但对于中央型肺癌或纵隔淋巴结转移患者，经皮植入有较大困难及风险，可以选择超声引导下经支气管镜置入术，有研究显示患者临床反应较好，但需要更多临床实践[18]。
1.4 经支气管镜局部注射化疗药物或治疗性基因经支气管镜局部注射顺铂、重组人血管内皮抑制素等化疗药物及野生型p53基因、免疫基因等基因治疗也是气道内肿瘤治疗的方式之一[19-24]。局部治疗的优势是肿瘤内药物可以达到较高的浓度，是静脉使用药物的10～30倍，提高对肿瘤的杀伤力，同时延长作用时间，避免了静脉使用化疗药物引起的全身不良反应。局部注射顺铂或重组人血管内皮抑制素的研究较多。结果提示无论是梗阻性气道肿瘤、还是气管腔外肿瘤，经气管镜或超声引导下经支气管镜行肿瘤内注射顺铂、联合或不联合重组人血管内皮抑制素，对肿瘤均有较好的临床控制，且未增加严重的不良反应[19-22]。2000年Chest上一篇关于经支气管镜腺病毒载体p53基因注射对NSCLC气道肿瘤的控制的研究，也显示出较好的效果及较低的不良反应[23]。这些结果均提示经支气管镜局部化疗及基因治疗等有一定的疗效，但是仍需要更多、更高质量的循证医学证据来支持临床的广泛应用。
1.5 球囊扩张及支架置入术 除了肿瘤消融术，气道内支架置入也是治疗气管、主支气管重度狭窄的有效手段。以下情况可考虑支架置入：（1）气道内肿瘤梗阻，可在进行消融切除术后再进行支架置入；
（2）由于肿瘤浸润引起的气道壁皱缩狭窄，或肿瘤外压性气道狭窄，可行球囊扩张后再行支架置入。Ost David等[4]对恶性气道狭窄患者的一项多中心研究显示，与单纯气道介入治疗相比，联合支架置入可明显提高气道介入治疗的成功率。根据材料性质，支架分为硅酮支架、金属覆膜支架和金属裸支架3种；
根据形状，支架分为直筒支架、Y形支架、T形支架及各种改良支架。支架置入的并发症主要包括移位、痰液排出困难、肉芽组织增生及肿瘤浸润等。临床上可根据肿瘤的性质、位置选择合适的支架进行处理。
射频消融术是指通过高频电流产生热效应导致细胞凝固性坏死，射频消融目前已广泛应用于实体肿瘤的治疗，尤其是无法耐受手术或全身治疗的患者。CT引导下经皮肺结节/肺癌射频消融术已很成熟，该术创伤小、重复性好、对肿瘤有一定的控制作用。但经皮穿刺有气胸、大咯血及肿瘤种植风险，而且部分位置的肺结节经皮穿刺难以到达。近年来，经支气管镜射频消融术日趋完善，尤其是支气管镜下经肺实质结节抵达术（bronchoscopic transparenchymal nodule access，BTPNA）的出现，可以实现全肺到达的目的。BTPNA即在支气管壁上打孔，建立隧道，在肺实质内通过工作通道抵达结节。Koizumi等[25]在2015年发表了经支气管镜射频消融使用的经验和结果，初步探讨了经支气管射频消融技术在无法耐受手术的NSCLC患者中应用的安全性、有效性和可行性。国内散在的经支气管镜射频消融术也陆续有报道，均提示患者有较好的耐受性及疗效。目前经支气管镜外周肺结节的射频消融术相关临床试验也在进行中。
约1%的肺癌患者会并发气管或支气管食管瘘，胃内容物的反复吸入可导致肺部感染，需要短期内处理[26]。恶性气管或支气管食管瘘的内镜处理为支架置入覆盖瘘口，可选择气管内或食管内支架，气道内支架一般选择金属覆膜支架或硅酮支架，需要注意痰液引流和支架移位的问题。BPF是段及段以上肺叶切除后支气管残端与胸膜腔沟通形成的瘘口，其发生率为1.5%～8%，病死率为13.4%～67%，是肺叶切除术后严重并发症之一，导致反复脓胸及肺部感染，处理较棘手[27-28]。对于较小的瘘口，可以选择支气管镜下硬化剂注射至瘘口周围的黏膜下组织或使用氩气刀、激光灼烧瘘口。其原理均为刺激瘘口周围组织发生炎症反应，促使肉芽组织增生，从而实现瘘口封闭。经支气管镜支架置入进行瘘口封堵术是目前最常用且相对成熟的方法。Han等[29]分析了改良支架治疗148例肺切除术后BPF患者的资料，结果发现95.3%的患者在支架置入1个月后症状有明显改善；
38.8%的患者在移除支架时瘘口已完全闭合，但仍有约32.4%的患者死于肺部感染、呼吸衰竭或大咯血。此外，支气管镜下单向活瓣治疗BPF目前也有应用，但对瘘口情况有相应要求，且费用较高，在一定程度上限制了这些技术的广泛使用。BPF其他治疗方法有支气管镜下局部注射脐带间充质细胞、纤维蛋白原或凝血酶，经支气管镜置入房间隔封堵器等[18,30]。这些技术部分成效，但还需要大样本、长期随访的临床研究来证实安全性及有效性。
近年来，呼吸内镜介入治疗发展日新月异。在肺癌治疗方面，气道内氩气刀、电凝、激光切除肿瘤，球囊扩张及支架置入术都已很成熟，目前已在临床广泛应用。冷冻消融术、PDT、EBBT及局部注射药物治疗患者也在不断增加。而经支气管镜肺结节射频消融术属于新兴的技术，需要大样本的临床数据验证有效性及安全性。肺癌的治疗强调多种方式的联合，不但是介入方式的联合，还需要联合全身治疗或局部放疗等。未来呼吸内镜介入治疗的发展将会为肺癌患者的治疗提供更多更优的选择。
（本文由浙江省医学会推荐）
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