FLT3-ITD突变与附加染色体核型对急性早幼粒细胞白血病患者预后的影响*
时间：2023-01-17 15:45:07 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
王佳 董毅 陶千山 沈元元
(安徽医科大学第二附属医院血液科，安徽 合肥 230601)
急性早幼粒细胞白血病(Acute promyelocytic leukemia,APL)是急性髓系白血病(Acute myelogenous leukemia,AML) 特殊亚型，发病率较低，约占AML的5%。20世纪70年代，以蒽环类药物为基础的疗法APL患者的完全缓解率为65%～80%，长期生存率为15%～30%。近年来，诱导治疗中加入全反式维甲酸后APL的存活率有较大改善，三氧化二砷的出现以及它与全反式维甲酸一起在中低危患者中的应用进一步提高生存率，5年无病生存率(Disease-free survial,DFS)和总生存率(Overall survival,OS)均在80%以上[1-3]。APL常见的染色体核型为t(15；
17)，许多患者会出现附加染色体核型异常，同时高危基因突变如FIT3-ITD等常出现于APL患者中，这些因素是否会带来生存的差异，目前存在很大争仪，尚需要大样本资料进一步验证。
1.1 一般资料 回顾性分析2012年1月～2021年3月安徽医科大学第二附属医院新诊断为APL的患者112例。收集以下临床和实验室资料：年龄、性别、血常规、凝血功能、细胞遗传学、分子遗传学、骨髓细胞学、骨髓免疫分型等。APL的诊断以临床表现、形态学、免疫表型、细胞遗传学和分子生物学为基础。高危：WBC>10×109/L；
中危：PLT≤40×109/L，WBC≤10×109/L；
低危：PLT>40×109/L且WBC≤10×109/L。本研究获我院伦理委员会的批准，所有参与研究的患者或监护人均获得知情同意。
1.2 治疗 诱导治疗包括口服维甲酸(25 mg/m2/d)分两次，亚砷酸0.16 mg/kg/d，缓解后低危患者进入巩固治疗、高危患者化疗巩固3疗程进入维持治疗。诊断为APL后，立即开始ATRA治疗，并维持至血液学完全缓解或最长时间90 d。在诊断和治疗期间对患者进行支持治疗。出血发生时给予血小板、新鲜冰冻血浆或冷沉淀，维持纤维蛋白原>1 g/L。预防性血小板输注策略血小板计数低于10×109/L。红细胞输注维持血红蛋白大于60 g/L。在出现疑似分化综合征(Diffierentiation syndrome,DS)的迹象时，患者每12 h给予10 mg地塞米松。维甲酸仅在以下情况下中断：进展为严重DS。
1.3 随访 通过电话或查看门诊或住院病历来完成，末次随访时间2021年12月。
OS的定义是从诊断到最后一次随访或死于任何原因的时间。早期死亡(Early death,ED) 被定义为入院后30 d内死亡，无论其原因如何。
1.4 统计学分析 采用SPSS 22.0软件进行统计分析。患者特征采用描述性统计，分类变量为以频率和百分比表示，采用卡方检验，临床特征之间用spearman相关分析，OS采用Kaplan-Meier方法进行评估，P<0.05为差异有统计学意义。
2.1 一般资料 112例患者中男51例(45.5% )，女61例(54.5% )；
预后分层低危21例(18.8% )、中危61例(54.5% )、高危30例(26.7% )；
中位年龄43(16～84)岁；
早期死亡9例(8.0% )，女6例，男3例；
合并高危突变基因FLT3-ITD占28例(25.0% )，有附加染色体核型患者19例(16.9% )。
2.2 FLT3-ITD突变和附加染色体核型与缓解率的相关性 有FLT3-ITD突变患者CR率与无突变患者CR率差异无统计学意义(P>0.05)；
有附加染色体核型患者CR率与无附加染色体核型患者CR率差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。
表1 FLT3-ITD突变及附加染色体核型APL患者缓解率[n(×10-2)]
2.3 FLT3-ITD突变和附加染色体核型与ED的相关性 112例患者共有9例患者早期死亡。结果发现高危突变如FLT3-ITD及附加染色体核型与ED无关，没有增加APL患者早期死亡率(P>0.05)。见表2。
表2 FLT3-ITD突变及附加染色体核型与ED相关性
2.4 FLT3-ITD突变和附加染色体核型与高危APL的相关性 112例患者共有30例高危患者。结果发现高危突变如FLT3-ITD及附加染色体核型与危险度分层无关(P>0.05)。见表3。
表3 FLT3-ITD突变及附加染色体核型与危险度分层的相关性
2.5 FLT3-ITD突变和附加染色体核型APL患者的生存分析 随访截止到2021年12月，中位随访68.5(0.1～108.0)月，总体生存率80.4%。有无高危FLT3-ITD突变的生存率分别为78.6%和81.0%，差异无统计学意义(P=0.817)。有无附加染色体核型患者的生存率分别为78.9%和80.6%，差异无统计学意义(P=0.763)。长期随访FLT3-ITD突变和附加染色体核型没有对APL患者生存产生影响。见图1。
图1 FLT3-ITD突变和附加染色体核型APL患者的生存分析
FLT3是一种与白血病发生有关的原癌基因，FLT3配体与细胞外受体结合，参与调节髓系和淋巴系祖细胞的增值、分化和凋亡，最常见的突变类型为FLT3-ITD突变，见于20%～30%的AML患者，是一个不良的预后指标[4-5]，靶向FLT3抑制剂已应用于临床，与复发或难治性FLT3-ITD突变 AML的挽救性化疗相比，具有更长的总生存期和更高的完全缓解率[6-7]。虽然FLT3-ITD突变在AML从预后到治疗的重要性众所周知，但它在APL中的意义尚不明确。FLT3-ITD突变存在于12%～38%的APL患者，与临床结果之间仍存在争议[8]。一项219例新诊断成人APL患者的分子特点和临床特征相关性研究指出FLT3-ITD突变是成人APL患者的不良预后因素[9]。一项回顾性研究[10]指出FLT3-ITD突变位点与突变率与基线较高的白细胞计数、高血红蛋白、低血小板、低纤维蛋白原、弥散性血管内凝血、M3v变异型和bcr3亚型有关，临床疗效中与较差CR和较低的5年OS相关。有的认为FLT3-ITD突变仅影响无复发生存，但OS只与治疗方案选择有关[11]。早期死亡在APL中发生率仍然较高，尽管对疾病认识在提高，维甲酸的早期使用，但仍然严重威胁患者生命，与ED相关的因素较多[12-13]，有报道[14-15]FLT3-ITD基因突变患者的早期死亡率均高于没有突变的患者，总生存率降低，是不良预后指标。也有许多文献指出该突变与APL预后无关，有研究[16]报道亚砷酸和维甲酸为基础的方案治疗APL，高危FLT3-ITD突变与患者的EFS和OS无关。一项72例新诊断为APL的患者研究，22.2%患者中检测到FLT3-ITD突变，与bcr-3转录本密切相关，FLT3-ITD阳性组和阴性组的5年OS均为100%，无论FLT3-ITD突变状态如何，亚砷酸和维甲酸为主的治疗在新诊断的APL中取得了良好的疗效[17]。本文研究中FLT3-ITD突变发生率25%，有FLT3-ITD突变患者CR率85.7%，无突变患者CR率91.6%，有无高危FLT3-ITD突变的生存率差异无统计学意义，同时早期死亡率没有增加。
由相互t(15；
17)易位产生的基因产物PML-RARα 在急性早幼粒细胞白血病的发病机制中起着关键作用，被归类为有利的细胞遗传学特征。APL患者会出现不寻常的额外染色体异常[18]。但是附加染色体异常对于APL患者的预后影响，长期以来存在争议。有文献[19]认为附加的细胞遗传学异常不会影响APL患者的预后，但复杂核型的复发风险增加。有文献[20]指出有额外的染色体异常发生率达62%，并且与FLT3-ITD突变相互作用，导致复发率增加。Vu等[21]发现31.6%的APL患者出现额外的染色体畸变，对APL患者的预后有不良影响。赖斌斌等[22]总结120例APL患者，有附加染色体异常占21.7%，指出ATRA-ATO方案为主的治疗体系，附加染色体异常患者ED没有增加,无病生存和总生存与单t(15;17)核型患者没有差异。一项回顾性研究[23]以确定额外的核型异常对治疗结果的影响，接受化疗或全反式维甲酸诱导治疗的t(15;17)患者诱导后的完全缓解率不受其他细胞遗传学突变的影响，无病生存和总生存率也不受附加染色体的影响。本研究的资料显示附加染色体核型的发生率为16.9%，有无附加染色体核型患者CR率差异无统计学意义，早期死亡率没有增加，有无附加染色体核型患者的生存率差异无统计学意义。长期随访附加染色体核型没有对APL患者生存产生影响。
不同文献[24-25]研究中FLT3-ITD突变及附加染色体核型与临床结果的差异性可能归因于队列规模小、纳入标准不统一、不同治疗方案及随访依从性。同时FLT3-ITD的突变位点、突变率及合并其它突变研究尚需深入，附加染色体核型中是否为复杂核型也需要行亚组分析。该研究为APL患者的预后提供一定借鉴意义，其在APL患者中的意义有待更多的病例及更长的随访时间确定。
本研究结果提示，FLT3-ITD突变与附加染色体核型对APL患者长期生存没有影响。
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