脑电图在轻度认知功能障碍中的研究进展
时间：2022-12-10 08:40:04 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
李梓浩，吴美妮，尹昌浩，吴天娇，赵维纳
(1.牡丹江医学院 研究生院，黑龙江 牡丹江 157011；
2.牡丹江医学院附属红旗医院 神经内科 黑龙江省缺血性脑卒中防治重点实验室，黑龙江 牡丹江 157011)
轻度认知障碍(mild cognitive impairment, MCI)是正常人随着年龄增长出现认知功能减退到痴呆间的过度状态，可出现语言、视觉空间功能、注意力和执行功能方面的一种或多种认知功能损伤。可分为遗忘型轻度认知障碍(amnestic mild cognitive impairment，aMCI)和非遗忘型轻度认知障碍。aMCI还可以进一步分为单域遗忘型轻度认知障碍(single-domain amnestic mild cognitive impairment，sdaMCI)和多域遗忘型轻度认知障碍(multi-domain amnestic mild cognitive impairment，mdaMCI)。sdaMCI以单纯的记忆障碍为特征，而mdaMCI则以记忆和其他认知域受损为特征。既往研究显示，60岁以上人群MCI的患病率高达15%～20%, 而每年由MCI发展为痴呆的患者的占比为8%～15%, 并且，MCI患者的痴呆发病率是正常人群的10倍[1]。虽然MCI可增加痴呆风险，但是有研究显示，约18%的MCI患者存在自发逆转为正常认知的现象[2]，在所有的MCI患者中，aMCI转化为痴呆的风险较非遗忘型高约27%[3]。
脑电图(electroencephalogram，EEG)是一种能评估大脑神经元整体功能变化情况并价格低廉的实用工具，可对局部和远程神经协调产生的神经活动进行非侵入性评估，可用于检查整个皮层的网络活动[4]。EEG还具有毫秒级的时间分辨率，比其他神经影像学检查，如功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)，精细几个数量级。因此，EEG可作为辅助诊断MCI的工具，并具有一定的优势。目前，EEG已被广泛应用于评估认知功能。静息态脑电图(resting state electroencephalogram，rsEEG)、事件相关电位(event-related potential，ERP)以及基于EEG的脑网络均可从不同角度反映MCI认知功能状态，微状态分析还可以提取EEG特征，并用于建立各种疾病的诊断模型，对于MCI的早期识别具有极大的意义。
rsEEG是指受试者在闭眼静息状态下根据国际10-20系统所记录到的头皮电极数据[5]。研究表明，rsEEG的α节律构成了人类认知表现的重要介质，在静息状态下，α节律的显著增强通常被认为是清醒大脑抑制过程产生的征兆，这些α节律主要由丘脑-皮质和皮质-皮质相互作用调节，静息α节律的减慢与注意力和记忆功能的下降有关[6-7]。反之，高α节律可以预测良好的认知功能测试表现，特别是在完成特定的功能或任务方面，错误少，效率高[8]。
既往有研究认为，认知功能损伤所致的rsEEG变化主要为“背景节律减慢”，且这种变化对于区分痴呆及认知功能正常的患者是有价值的，但无论是阿尔茨海默症(Alzheimer"s disease，AD)还是路易体或其他类型的痴呆均可表现出此变化[9-10]。另一项研究表明，仅依靠视觉评价患者背景节律的变化无法帮助研究者区分MCI和认知功能正常的人群[10]。仅凭视觉进行EEG分析有诸多局限性，随着研究手段的不断发展，对于rsEEG已有多种分析方法，近年来应用最广泛的是基于快速傅里叶变化的EEG波形频谱分析，它可以帮助研究者发现肉眼难以分辨的EEG频谱变化，并进一步提取参数[11]。
近年来研究表明，升高的θ功率是AD引起的痴呆症认知下降的早期标志物，在痴呆患者的额叶及颞叶区域可以观测到θ波功率的升高，并且对该区域进行正电子发射计算机断层扫描(positron emission tomography/computed tomography, PET/CT)可以观测到该区域新陈代谢降低[12]。而MCI患者EEG频谱分析的主要变化以α波功率下降(以枕叶和顶叶下降显著)，δ和θ波功率升高，δ和θ波功率比值升高为主要特点[13]。此外，有研究表明，β波功率下降以及γ波功率增加均对识别MCI患者有一定的意义，MCI患者顶叶的β波功率较正常对照组显著降低，在随访的2年中，发现在β1波段中功率下降的最为明显，顶叶电极在β1波段的相对功率可能比广义的β波段更能区分aMCI和长期稳定不进展的MCI患者，并且β1波段功率下降与患者β-淀粉样蛋白(amyloid β-protein，Aβ)含量及记忆下降程度有关[14-15]。另一项研究也证实了，β波段功率是额顶叶连接强度的标志[16]。而中枢神经系统感染急性期所引起的认知功能损害在则是在EEG中出现δ波、θ波、尖峰慢波复杂波等特异性改变，这与该类疾病的预后及认知相关后遗症有密切关联，而与MCI引起的EEG改变并不相同[17]。故顶叶β波功率降低可以作为MCI患者疾病进展的标志之一。
有研究(n=496)把简易智能状态检查量表(mini-mental state examination，MMSE)与rsEEG联系起来，证实了在早期认知功能下降的人群中，rsEEG可显示出显著变化(在前额叶区域)，并且与MMSE评分密切相关[18]。表明，rsEEG可作为MMSE的补充，对患者进行认知功能减退的筛查。
ERP是受试者接受刺激或预刺激(如听觉刺激、视觉刺激等)时，出现与刺激或预刺激存在固定关系的相关电位，需要从EEG中提取，可以反映某些大脑区域的激活情况。在认知加工的不同阶段会产生不同的ERP成分，如P50、P100、N100、P200、N200、失配性负波、P300、N400和P600等。ERP成分可以根据其振幅[以微伏(μV)为单位]，潜伏期[以毫秒(ms)为单位]和地形分布来表征。ERP能够检测不同群体间认知功能的细微变化。既往研究显示，在MCI患者和AD患者中ERP成分的变化较正常人群更为显著[19]。
MCI患者的病理变化可表现为皮层及皮层下血管损伤所致的神经网络功能受损，这种损伤可能累及双侧丘脑、基底节等多个神经处理环路进而导致皮质下白质纤维束信息传递的延迟[20]。而事件相关电位ERP可以ms为单位检测神经网络对相关刺激事件的处理速度，进而帮助我们发现MCI患者异常的脑电图表现。一项荟萃分析显示，ERP可能对MCI和AD引起的进行性认知变化敏感，且P300和N200可能有助于识别可能从MCI进展为AD的患者[21-22]。一项基于载脂蛋白E(apolipoprotein E，ApoE)ε 4基因的研究显示，在检出ApoE ε-4等位基因的认知障碍患者中，N200和P300的潜伏期增加[23]，与Irimajiri等[24]研究结果一致，而ApoEε4在既往研究中已被确定为AD的遗传危险因素[25]。有研究发现，P200潜伏期可以区分进展性和稳定性MCI患者，敏感度为88%，特异度为77%[26]，但基于认知状态的 N2b振幅却没有明显差异[27-28]，这表明健康的老年人和MCI患者的注意力(或完成任务所需进行的思考)可能没有差异。
一项基于视觉任务的研究发现，与健康老年人相比，MCI患者的对侧延迟活动(contralateral delay activity, CDA)波幅增加，AD患者与MCI和健康对照组相比，AD患者的CDA波幅却是降低的，CDA波幅不仅可以用于区分健康老年人和MCI患者(特异度和敏感度分别为85%和63%)，还可以区分MCI和AD患者(特异度和敏感度分别为80%和69%)[29]。因此，ERP未来可于正常人群中筛选MCI患者，并作为预测MCI进展为AD的敏感性指标。
脑网络是由大脑的数百个功能区域及数千条白质轴突路径相互连接构成的网络系统，大脑各种功能的产生需要这些通路的不断激活，并且，这些连接通路可以根据不同的需求进行动态分配。既往研究显示，这种动态分配的灵活度是大脑维持认知功能以及人类适应环境能力提升的基础[30]。有研究证实，淀粉样蛋白沉积、tau蛋白沉积、小胶质细胞激活、星形胶质细胞激活等一系列病理改变均可以显著影响大脑结构和功能的连通性[31]。在静息状态下，EEG振荡模式信息对于了解大脑网络功能状态及对行为功能的影响具有重要意义。
一项研究记录了健康对照组和aMCI患者任务前后的rsEEG，使用了加权相位滞后指数计算功能连通性指标，最小生成树算法分析功能连通网络的拓扑特征，发现任务前aMCI组左侧额叶与枕叶之间、左侧中央区与内侧顶叶之间以及左侧中央与右侧顶叶脑区之间的区域间连接水平降低，存在局部连接障碍[32]，与既往研究结果基本一致[33]。该研究还发现，在任务后静息状态下，aMCI患者的功能网络改变更为突出[32]。这说明，任务前后静息状态下MCI患者功能网络的连接障碍可能是aMCI患者认知功能障碍的生物标志物。
楔前叶(precuneus，PC)是近年来发现的早期AD患者记忆障碍的关键区域之一。Gurja等[34]发现，在MCI患者的α频段中，EEG电流源密度连接性降低。Koch等[35]对AD患者PC进行高频重复电刺激，并应用经颅磁刺激联合EEG检测大脑网络连接的变化，通过经颅磁刺激联合EEG信号分析后发现患者PC中的神经活动增加，并且PC和额叶内侧区域之间的功能连接也发生了改变。有研究收集了aMCI患者的经颅磁刺激联合EEG数据，并进行了6年的随访，发现与对照组相比，aMCI患者的运动皮层(motor cortex，M1)兴奋性降低，序间相干性(decreased intertrial coherence ，ITC)被破坏，并且在转化成AD的MCI患者和未转化成AD的MCI患者中M1兴奋性和α-ITC的改变程度是相似的，受刺激M1的β-ITC和γ-ITC损伤在转化成AD的MCI患者中比未转化成AD的MCI患者大[36]。这项研究证明了M1功能的区域特异性改变可能反映了潜在的神经退行性病变过程，未来可能作为预测从aMCI到AD发展进程的生物标志物。
rsEEG信号中的α频段(8～12 Hz)可以被解析为有限的几种相对的稳定状态[37]，每个状态都以整个通道阵列上独特的电势拓扑为特征，即静态的自发脑电活动可以用有限数量的头皮电位拓扑图(scalp potential topographie，MAP)来描述，这些MAP在一定时间内保持稳定(60～120 ms)，然后迅速转换到另一种保持稳定的MAP[38]。这些离散的连续信号被称为 "微状态"，rsEEG信号中存在 4 类微状态，分别为A、B、C和D。微状态A与语言加工和听觉相关[39-40]，微状态B与双侧枕叶皮层活动相关，即与视觉系统相关[39]，微状态C与认知控制网络中的活动以及前扣带回激活相关[40]，微状态D则是与注意力、焦点转换、工作记忆等认知领域相关[38-39]。
Smailovic等[41]研究表明，健康人群、MCI患者和AD患者的微状态A、C和D存在显著的差异，并且微状态C的形貌变化与脑脊液中Aβ水平相关，而微状态B的形貌变化与脑脊液中高磷酸化tau蛋白水平相关。研究也表明，最早的Aβ积累发生在默认模式网络的区域内，影响健康老年人和MCI患者中这些区域的功能连接[42]。Tait等[43]则是在采集了rsEEG信息后，对实验中的AD患者、MCI患者及健康对照组进行了4年的随访，发现AD患者中的微状态转换更慢，并且较MCI和健康对照组更简单，重复性更高，这反映了微状态的转换速度以及重复性可能与人脑在进行一系列认知域相关的活动时大脑网络之间的转换相关。
另一项研究显示，与健康对照组相比，AD和MCI患者中微状态A的持续时间、发生率和覆盖率显著增加，与既往研究结果相似[44]，此研究还发现，当观察特定频段的微状态时，微状态A在δ(1～4 Hz)，θ(4～8 Hz)和β(13～30 Hz)波段受到影响，而微状态D仅在δ和θ波段受到影响，应用微状态的特征将健康人群与MCI患者区分开的准确率为58.7%。微状态A的变化可以作为AD患者EEG微状态变化的标志之一[45]。
MCI患者在疾病早期就已经发生了结构和功能的变化，EEG是一项快速评估大脑网络功能且价格低廉的非侵入性工具，EEG对广泛筛查MCI患者，监测MCI疾病进程及判断其预后具有重要意义。笔者对认知障碍严重程度与EEG相关特异性改变进行总结，见表1。目前关于MCI患者的研究相对较少，单一模态的结构或功能检查已经不足以去全面研究和看待问题，未来的研究热潮可能是将EEG、神经影像学、神经心理学等多种模式生物标志物相结合，寻找MCI早期诊断及精准治疗的突破点。
表1 认知障碍严重程度与脑电图相关特异性改变
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