内质网应激与氧化应激在糖尿病周围神经病变中研究进展
时间：2022-12-09 20:30:02 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
张天雅，张志红，田佳鑫综述，贲 莹审校
糖尿病周围神经病变(diabetic prepheral neuropathy，DPN)是糖尿病最常见的并发症之一[1]。据2019年国际糖尿病联合会给出的数据显示，全球约4.5亿人患糖尿病，我国患者约1.15亿[2]。其中约50%的患者会发生DPN。DPN主要表现为从远端向近端发展的神经损伤，早期足部或手部感觉纤维受损导致疼痛或麻木，后期可累及脚踝和小腿[3]，甚至出现足部溃疡，导致患者截肢，生活质量下降，加重社会负担。
DPN的致病机制复杂，是多种因素共同作用的结果，包括醛糖还原酶活性增加[4]，晚期糖基化[5]，蛋白激酶C活化[6]，神经营养因子缺乏[7]如维生素B12[8]、硝化-氧化应激[9]，内质网应激等。这些因素导致周围神经系统的神经元、雪旺氏细胞凋亡[10]，使神经功能受损。其中氧化应激、内质网应激(endoplasmic reticulum stress, ERS)在DPN发生发展过程中起着重要作用。本文就氧化应激和ERS在DPN中的研究进展作一综述。
内质网参与多种代谢过程如糖异生和脂质合成，在蛋白质合成、折叠、修饰和转运、钙离子的储存、细胞信号的传递以及维持细胞钙稳态起着重要的作用[11-13]。当蛋白质折叠错误超过阈值，内质网稳态失衡，诱发内质网应激反应[14]。许多研究证明ERS与神经退行性疾病和代谢综合征有关[15]。高血糖、脂质异常、胰岛素信号受损、氧化应激、钙水平等因素均可诱导ERS，从而导致神经损伤[18]。其中未折叠蛋白反应(unfolded protein response，UPR)是内质网动态平衡的关键之一，由三个信号传感系统构成，分别为蛋白激酶R样内质网调节激酶(PKR-like endoplasmic reticulum kinase，PERK)、肌醇需要激酶1(inositol-requiring enzyme-1，IRE-1)和活化转录因子-6(activating transcription factor 6，ATF-6)。
1.1 PERK途径在ERS条件下，PERK与GRP78/Bip解聚，PERK激活elf2α使其磷酸化，从而抑制蛋白质翻译，减轻内质网压力，具有保护细胞的作用。PERK是UPR三个通路中首先被触发的，其主要检测内质网管腔内的未折叠蛋白，防止未折叠蛋白的进一步累积[16-17]。
研究表明，ORP150基因敲除诱导早期糖尿病大鼠发生DPN，也可使长期的糖尿病大鼠的DPN症状加重。而C/EBP同源蛋白(C/EBP homologous protein，CHOP)敲除可改善长期糖尿病大鼠的DPN。CHOP/ORP150比值在糖尿病后期升高，加速细胞凋亡和DPN进程。所以，PERK下游的蛋白CHOP/ORP150比值与ERS中神经元凋亡的过程密切相关。CHOP损伤雪旺细胞和坐骨神经，ORP150则有保护神经的作用。证实了ERS参与DPN的进程[18]。有实验证明，电针疗法降低了糖尿病模型中大鼠的坐骨神经中的ERS标志物GRP78和凋亡标志物caspase-12，从而抑制了ERS，减轻病理损伤，减少细胞凋亡[19]。长期高血糖状态诱发ERS是神经细胞凋亡的重要因素。在临床实验中，检测2型糖尿病DPN患者周围血血清发现，与对照组相比，低密度脂蛋白受体相关蛋白-1(low density lipoprotein receptor-related protein，LRP-1)显著降低，CHOP的表达水平显著升高，提示LRP1和CHOP可能与DPN有关，为疾病早期诊断提供了思路[20]。有研究发现，三甲胺-N-氧化物(trimethylamine N-oxide，TMAO)可通过促进正常蛋白质的折叠减轻STZ诱导的糖尿病大鼠坐骨神经中的内质网应激，减少坐骨神经中的CHOP、GRP78/Bip上调，证明糖尿病大鼠周围神经中存在内质网应激，且虽然TMAO可减轻ERS和远端神经的萎缩程度，但尚不能完全恢复受损神经的功能[15]。有学者在动物实验和细胞实验中发现，中药糖络宁可通过上调p-PERK和下调CHOP、Bax/Bcl-2和Caspase-3抑制糖尿病大鼠的细胞凋亡途径，减轻内质网应激[21]。综上所述，在长期高血糖水平的刺激下的内质网应激后期，CHOP的过表达会激活细胞的凋亡途径，而针对CHOP的靶向治疗可能对内质网应激引起的疾病如DPN有效。
1.2 IRE-1途径在ERS严重的情况下， IRE-1激活JNK和caspase12诱导细胞凋亡[22]。这加重了DPN的神经损伤。Yao等[23]研究证明，鞘内注射IRE1siRNA可减轻ERS和高糖诱导的雪旺细胞凋亡率，抑制IREα改善大鼠坐骨神经脱髓鞘、神经损伤和传导功能。虽然具体机制仍不确定，但为新的治疗方法提供了思路。这也说明IRE-1在一定程度参与了DPN的发生和发展过程。
1.3 ATF-6途径ATF-6途径的相关研究目前较少，但有研究证明ATF6通路导致的ERS影响糖尿病其他病变如糖尿病肾病[24]、糖尿病心肌病[16]等。针对本通路和DPN的关系，还有较大的研究空间。可确定的是，ATF6确实参与了ERS，且ATF6α/β双基因敲除可导致小鼠胚胎死亡，但原因尚不清楚[16]。
2.1 多元醇途径中的氧化应激高糖条件下，多元醇途径的葡萄糖通量增大，醛糖还原酶将其还原成山梨醇，山梨醇脱氢酶再将山梨醇氧化成果糖。此途径可通过以下方式引起氧化应激：①在高糖条件下，大量葡萄糖在转化成果糖的过程中消耗大量NADPH，导致GSH再生障碍使自由基清除能力下降。②山梨醇的增加使细胞内抗氧化物质和信号转导物质流失[28]。经过醛糖还原酶抑制剂依帕司他的干预，DPN大鼠体内的一系列抗氧化酶的活性升高，有效抑制了醛糖还原酶的表达，减少活性氧的产生，起到保护周围神经的作用[29]。另一实验中，醛糖还原酶抑制剂CMTI可显著影响多元醇途径，减少模型大鼠坐骨神经内的山梨醇，和果糖转化，从而减少氧化应激[30]。醛糖还原酶抑制剂由于阻断了葡萄糖转化为果糖的过程，也在一定程度上减少AGEs的产生和蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)途径的激活。在导致DPN的氧化应激机制中，目前多元醇途径研究较多。但以多元醇途径为靶点研究出的醛糖还原酶抑制剂在临床三期实验中并未取得理想效果[31]。这也提示我们寻找新的治疗靶点的重要性。
2.2 氧化应激和晚期糖基化终末产物晚期糖基化终末产物(advanced glycation end products，AGEs)生理情况下在细胞内外都存在，在高血糖条件下增多，多元醇和蛋白激酶C途径也会增加AGEs，已经发现糖尿病患者的周围神经和血管中存在AGEs的积聚。AGEs通过激活NF-κB通路导致炎症因子、血管细胞黏附因子增加，并导致ROS增加，诱导氧化应激[32]。前期研究发现，AGEs可通过抑制Nrf2和sirt1的水平降低糖尿病患者体内的抗氧化能力。AGEs的受体RAGE在周围神经的雪旺细胞和内皮细胞中表达，RAGE和AGEs的相互作用会产生ROS诱导氧化应激[33]。此外AGEs还能降低体内NO活性导致内皮和凝血活性的损害[34]。有学者认为氧化应激的源头是晚期糖基化反应和抗氧化剂基因内的遗传变异，AGEs引起的ROS增加导致周围神经系统神经元和雪旺细胞凋亡，是糖尿病神经病变病理机制[35]。但目前尚无针对AGEs/RAGE的药物在临床应用。过去的研究显示，维生素D可在糖尿病大鼠模型中通过AGEs途径减少其沉积并改善全身ROS情况[36]。紫荆水醇提取物和山柰酚可同时减少糖尿病大鼠的氧化应激反应和AGEs的形成降糖，并逆转部分周围神经痛觉过敏，改善DPN病程[37]。
2.3 氧化应激和PKC途径蛋白激酶 C(protein kinase C，PKC)家族包括多种亚型，作用各不相同，目前已知的至少达十种。PKC参与氧化应激、炎症反应和细胞内的信号转导，调节血管内皮素，导致血管内皮损伤，也可调节神经细胞的增殖，影响神经细胞的修复和凋亡，这使其与DPN密切相关。糖尿病患者体内长期高血糖可通过激活PKC，增加NADPH的激活，从而导致氧化应激和DPN[38]。PKCβ是蛋白激酶 C家族典型的成员之一，由高糖条件下产生的二酰甘油刺激其产生，最终可导致周围神经病。
研究发现，氧化应激和内质网应激均与DPN机制密切相关，且两者一定程度上相互影响互为因果[14]。内质网的氧化蛋白折叠过程中二硫键的形成和高糖导致的内质网应激均使过氧化氢产生增多，诱发氧化应激。且内质网的氧化蛋白折叠和线粒体相关内质网膜联系紧密，线粒体和内质网不仅在结构上存在接触，二者间也存在着持续的能量运输。二者之间的能量交换、氧化蛋白折叠和钙离子通量都影响内质网分泌蛋白的产生。具体来说，许多内质网伴侣蛋白的生理功能的维持也依赖于线粒体产生的腺嘌呤核苷三磷酸(adenosine triphosphate，ATP)供应，当蛋白折叠错误时会消耗更多葡萄糖，从而促使线粒体的氧化磷酸化，增加生成ATP并产生更多ROS达到应激水平。与此同时，钙离子因未折叠或折叠错误的蛋白质的累积，从内质网转移到胞浆中，这也刺激了线粒体产生ROS。大量证据表明，高糖诱发的内质网应激和氧化应激均在血管内皮细胞功能障碍中发挥作用，这说明两者在DPN中存在[39-40]。一项重要研究称，内质网与线粒体的接触点决定着线粒体的复制、分裂和分布，这与线粒体DNA损伤、线粒体功能障碍有关，并对神经退行性疾病产生影响[41]。这间接证明了DPN中两种应激可能相互联系。研究显示，中药糖络宁可减轻内质网应激的标志物PERK、CHOP水平和通过Nrf2/ARE通路改善氧化应激水平，同时降低二者导致DPN大鼠的神经细胞凋亡的程度，表明内质网应激和氧化应激在DPN中的共同病理作用[25]。NADPH氧化酶(reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase，NOX)作为一种刺激细胞内活性氧物种产生的主要酶，广泛表达于神经元、胶质细胞和血管内皮细胞。其过度表达在慢性高血糖条件下致使活性氧产生增多，最终导致DPN的发生。NOX存在许多种亚型，据报道其中NOX2和NOX4可激活内质网的三种跨膜蛋白，通过内质网应激诱导雪旺细胞凋亡和周围神经病变[42]。ATF6诱导氧化应激基因编码的蛋白质，毫无疑问其中过氧化氢酶减少活性氧的数量。有研究表明，在过氧化氢酶基因中发现了ERS反应元件，证明在心肌缺血/再灌注损伤(I/R)模型中心肌细胞中其可与ATF6结合，敲除I/R心肌细胞中的ATF6则增加ROS和细胞死亡[43]。这些研究均提示内质网应激与氧化应激在疾病损伤时具有协同作用。但目前，ATF6和ROS的关系在DPN领域中鲜有研究。
综上所述，DPN是由多重机制共同作用导致的结果，各个机制间有所联系，尤其内质网应激和氧化应激是其发展的过程中的核心环节。它们之间的作用途径尚未完全明了，有待进一步深入探索，以期为DPN的治疗提供新的研究靶点。
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