CXCL13/CXCR5信号通路在HBV感染中的研究进展及临床意义
时间：2022-12-07 16:35:03 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
李晓妤，李 静，张 超，王福生
近年来研究发现，趋化因子配体13（chemokine ligand 13, CXCL13）/趋化因子受体 5（chemokine receptor 5, CXCR5）信号通路可以通过参与HBV的适应性免疫应答来发挥抗病毒作用[1-2]。HBV感染目前仍呈世界性流行趋势，据统计全球约有2.92亿人感染HBV，其中2.57亿人发展为慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B, CHB）[3-4]。如果未及时接受抗病毒治疗，CHB患者可进展为终末期肝病，如肝硬化和（或）肝癌，每年导致近88万人死亡[4]。近20年来，尽管我国乙型肝炎（乙肝）疫苗的普及、母婴阻断等措施的实施显著降低了HBV的感染率，但由于我国人口基数大，乙肝的感染人数及发病率仍较高[5-6]。目前推荐的抗病毒治疗药物主要包括干扰素α（interferon-α, IFN-α）和核苷（酸）类似物（nucleoside analogue, NA）等[7-8]。抗病毒治疗能够有效抑制病毒复制，阻断疾病进程，但仅极少数患者可以实现“功能性治愈”，即达到HBsAg转阴[7]。研究表明，CHB成人患者接受抗病毒治疗5年，仅8%～10%的患者可实现临床治愈[9]，因此探索新的免疫学治疗方法对提高CHB患者的临床治愈率非常重要。
本文将从CXCL13/CXCR5信号分子、相关免疫细胞的生物学特点以及CXCL13/CXCR5信号通路在HBV感染中的自然病程和临床转归等方面进行综述，以期为提高HBV感染者的临床治愈率提供新的研究方向。
CXCL13/CXCR5信号通路于1998年由Bernhard Moser团队首次发现，早期认为该通路主要在B细胞的趋化与成熟中发挥调控作用[10]。CXCL13/CXCR5信号通路遵循经典的G蛋白偶联受体激活途径，CXCR5与胞内异三聚体G蛋白复合物（由Gα、Gβ和Gγ亚基组成）偶联在一起，在CXCL13的诱导下，G蛋白与CXCR5分离且通过结合下游的信号分子来发挥功能（细胞增殖、迁移，参与基因转录等）[11-13]。
CXCL13是趋化因子CXC家族的成员[10]，由4号染色体上的CXCL13基因编码以及二级淋巴器官（secondary lymphoid organ, SLO）中B细胞区中的基质细胞分泌形成[14]，故又被称为B细胞趋化剂。小鼠模型中的研究显示，CXCL13主要来源于巨噬细胞，在肝巨噬细胞内以年龄依赖性的方式表达，参与淋巴结构发育和B细胞运输，从而启动机体的免疫反应[2]。人体内，CXCL13主要来源于滤泡辅助性T细胞（T follicular helper cell, Tfh）和外周辅助性T细胞（peripheral helper T cell, Tph）[2，15-16]。Tfh是CD4+T 细胞的一个特殊亚群，位于淋巴滤泡中，是辅助B细胞发挥功能的重要细胞亚群[17]。Tfh表达CXCR5、PD-1、BCL-6等，可以通过产生IL-21和CXCL13来促进B细胞分化成熟并调节SLO中生发中心（germinal center, GC）的形成[16]。与Tfh类似，Tph是近年来发现的一群新型CD4+T细胞亚群，可以通过分泌CXCL13促进CXCR5+淋巴细胞的募集及淋巴滤泡的形成[18-19]。与Tfh不同，Tph不表达CXCR5和BCL-6[20]。在系统性红斑狼疮患者中，Tph通过表达BLIMP-1、IL-21、ICOS和MAF等来参与B细胞的活化[16]。
CXCR5也是趋化因子CXC受体家族中的一员，最初在伯基特淋巴瘤中被发现，故又被称为伯基特淋巴瘤受体1[11]，其分布在外周血、成熟B细胞、部分T细胞亚群和皮肤来源的树突状细胞中[21-22]。CXCL13与其配对受体CXCR5结合后可对B细胞和部分T细胞亚群产生趋化作用从而参与SLO的形成[23-24]。CXCL13/CXCR5信号通路趋化外周血内的初始B淋巴细胞归巢至淋巴结，促进SLO中的B细胞与抗原接触并分化为效应B细胞，参与SLO中GC的形成，进而协调体液免疫[14]。近期研究发现一群与SLO结构类似的淋巴细胞（T细胞、B细胞、基质细胞等）聚集物，被称为异位淋巴样结构，又名三级淋巴样结构（tertiary lymphoid structure, TLS），一般在疾病或慢性炎症状态下发展，包括自身免疫性疾病、感染性疾病、移植器官排斥反应和癌症相关反应[25-27]。研究发现，CXCL13/CXCR5信号通路可以促进TLS进一步发展，GC内部成熟的TLS可以进一步促进B细胞发育和成熟，诱导抗原特异性B细胞的形成，该TLS还可以调节CXCR5+CD8+T细胞的杀伤功能等，从而通过特异性免疫应答提高机体的免疫能力[28-32]。在病理条件下，该信号通路会导致TLS发生功能异常，使得针对自身抗原的特异性免疫应答发生紊乱，进而导致疾病恶化[33-35]。例如，CXCL13/CXCR5信号通路导致系统性红斑狼疮患者的肾脏内积累炎症细胞，使疾病进一步恶化[36]；
通过参与多发性硬化中的B细胞分化过程，从而产生病理性抗体，导致疾病恶化和预后不良[37]；
可能还参与干燥综合征中B细胞、部分T细胞亚群的活化和增生性炎症的形成等过程[12，38-39]。综上研究表明，CXCL13/CXCR5信号通路通过促进TLS的形成在机体淋巴结组织及病灶原位的适应性免疫应答中发挥重要调节作用。
2.1 CXCL13和CXCR5基因多态性影响抗病毒疗效 HBV的宫内感染是母婴传播的途径之一，也是造成母婴阻断失败的主要原因[24]。研究发现，母亲CXCL13基因（rs355687基因型）与HBV宫内感染的发生相关，其中与携带rs355687CC基因型的母亲相比，携带rs355687CT基因型的母亲发生HBV宫内传播的风险率较低（7.6% vs. 4.5%，OR=0.250，95% CI：0.08 ～ 0.82，P=0.022），CXCL13基因多态性也被证实可能与HBsAg转阴相关[24-32]。Wu等[40]纳入100例自发或经治疗实现HBsAg转阴的CHB患者及100例HBsAg滴度较高（＞1000 IU/ml）的CHB患者作为研究对象，在分析基因组的关联性结果中显示，CXCL13基因多态性可能是CHB患者血清HBsAg转阴的影响因素之一。此外，在一项针对CHB患者停止NA治疗后临床复发的相关研究中发现，与NA停药复发患者相比，未复发患者中CXCR5基因（rs676925GC基因型）分布较高[41]。以上研究提示CXCL13与CXCR5可能是影响HBV感染免疫学应答的重要效应因子。
2.2 HBV感染者血浆中CXCL13水平的变化特点 大部分成年人在发生HBV感染后能自发地清除病毒，发展成CHB的比例＜5%[5]。与健康对照者和CHB患者相比，急性HBV感染期患者血浆CXCL13的水平显著升高，提示CXCL13的活化可能在急性HBV感染期发挥一定效应[42]。
在慢性HBV感染不同阶段，CXCL13也呈现不同特点。Liu等[43]通过ELISA方法检测了不同免疫分期的CHB患者和健康对照者外周血中CXCL13的表达水平，结果发现，CHB患者的血清CXCL13水平整体高于健康对照者（P＜0.05）。进一步在CHB患者中分析发现：CXCL13在免疫激活（immune activation, IA）期最高（P＜0.05），在免疫耐受（immune tolerance, IT）期、非活动（inactive carrier, IC）期中水平无明显差异（P均＞0.05）。CHB患者肝内CXCL13的活化与外周血呈现一致的变化特点，Li等[1]通过转录组测序技术发现肝内CXCL13的mRNA表达水平与血清CXCL13的表达水平相一致。与IT期患者相比，IA期患者的CXCL13的mRNA表达显著上调，且肝内CXCL13的mRNA表达与血清中的ALT水平呈正相关[1]。以上研究结果提示，CXCL13的水平伴随CHB患者的免疫状态的变化而发生改变，CXCL13在IA期的升高可能与机体对病毒的部分抑制及随后的HBeAg血清学转化相关。
CXCL13在CHB患者接受抗病毒治疗后会发生相应的变化，并与治疗效果相关[1，43]。一项接受替比夫定治疗的HBeAg阳性患者的前瞻性临床试验研究发现，患者治疗52周后，应答组（能够实现病毒抑制且HBeAg发生血清学转化）较非应答组的血清CXCL13水平更高[43]。此外，在另外一项NA停药的临床研究中发现[1]，在96周随访期内，病毒学复发患者血浆CXCL13的水平显著低于未复发患者。因此，血浆CXCL13或可用于预测CHB患者抗病毒治疗效果及停药复发风险，这些结果仍需要临床队列研究去进一步验证。在HBV感染中，CXCL13的来源及免疫效应机制也须要进一步探究。
2.3 CXCL13/CXCR5信号通路参与HBV感染的相关免疫机制 CXCL13/CXCR5信号通路在HBV感染中参与T细胞和B细胞介导的特异性免疫应答[1，43]。CXCL13与表达CXCR5的受体细胞结合后可趋化B细胞和Tfh。CXCL13可以促进B细胞和Tfh共同迁移到GC中，通过诱导浆细胞分泌高亲和力抗体发挥抗病毒效应[43]。GC在SLO内的B细胞（滤泡）区发育，该区域内进行一系列B细胞发育过程（超突变和阴性选择、类别转换重组、浆细胞和记忆B细胞的分化成熟等）[44-45]。除体液免疫外，该通路在细胞免疫应答中也发挥重要作用，CXCR5+CD8+T细胞可以经过CXCL13诱导后产生较高水平的IFN-γ和IL-21来发挥抗病毒效应[1]。Li等[1]在CHB患者体内CXCR5+CD8+T细胞和CXCR5-CD8+T细胞的表型和转录组特点中发现，尽管CXCR5+CD8+T细胞功能部分耗竭，但与CXCR5-CD8+T细胞相比，其抗病毒免疫应答能力仍较高。综上研究结果，我们提出相应假说：在急性HBV感染（包括IA期）中，CXCL13的表达升高；
在此背景下，CXCL13作为B细胞趋化因子和细胞免疫的关键调节因子，通过募集CXCR5+CD8+T细胞、CXCR5+B细胞，进而分泌功能性细胞因子和特异性抗体，在特异性免疫应答中发挥抗病毒作用。在慢性HBV感染（IA期除外）中，由于CXCL13分泌减少、CXCR5+效应细胞募集能力减弱，导致CXCL13/CXCR5信号通路介导的特异性免疫应答发生功能紊乱（图1）。
图1 CXCL13/CXCR5信号通路参与HBV感染的免疫应答在急性HBV感染中：HBV感染通过未知途径活化CD4+ T细胞，分泌CXCL13，促进产生T细胞和B细胞应答。一方面，在淋巴结中，Tfh分泌CXCL13促进特异性B细胞成熟，发挥抗病毒作用；
另一方面，在肝脏中，Tph分泌CXCL13，募集CXCR5+CD8+ T细胞和B细胞，发挥抗病毒作用。在慢性HBV感染中：CXCL13活化受到限制，T细胞和B细胞介导的特异性免疫应答发生障碍（慢性HBV感染中颜色变红代表细胞功能异常）Figure 1 CXCL13/CXCR5 signaling pathways involved in the immune response to HBV infection
本文重点综述了CXCL13/CXCR5信号通路在HBV感染中的研究进展。首先从CXCL13/CXCR5信号通路的信号转导途径、分子特点、生物学功能及其参与相关疾病的应答展开研究，表明CXCL13/CXCR5信号通路可以通过形成TLS来影响自身免疫性疾病的应答。其次发现该信号通路通过T细胞和B细胞介导的特异性免疫应答来发挥抗HBV效应，该信号通路中CXCL13的水平可能与HBV感染的免疫状态有关。未来仍须在不同临床时期的HBV感染者队列中进行深入研究，以明确该信号通路的功能特点、作用机制，以期探索CXCL13/CXCR5信号通路是否可作为干预靶点，为提高CHB患者的临床治愈率提供新的免疫治疗思路。
猜你喜欢 抗病毒特异性通路 DJ-1调控Nrf2信号通路在支气管哮喘中的研究进展中国现代医生(2022年19期)2022-11-04基于改进TF-IDF算法的基因通路富集方法中国医学物理学杂志(2022年9期)2022-10-09CT联合CA199、CA50检测用于胰腺癌诊断的敏感性与特异性探讨现代仪器与医疗(2022年4期)2022-10-08AngⅡ激活P38MAPK信号通路在大鼠NSAID相关小肠损伤中的机制研究中国现代医生(2022年19期)2022-08-25直接抗病毒药物治疗肝移植术后HCV感染复发的有效性和安全性分析传染病信息(2022年3期)2022-07-15慢性乙型肝炎抗病毒治疗是关键肝博士(2022年3期)2022-06-30老年慢性非特异性腰痛综合康复治疗效果分析健康体检与管理(2022年4期)2022-05-13艾滋病抗病毒治疗中开展临床药学服务的作用探讨中国药学药品知识仓库(2022年2期)2022-03-23婴幼儿湿疹800例血清过敏原特异性IgE检测结果分析中国实用医药(2016年9期)2016-05-17浅析中国民族舞蹈的特异性与舞蹈生态戏剧之家(2016年1期)2016-02-25
