生物质基刺激响应型水凝胶研究进展

刘玉鹏， 况培培,， 陈 莹， 王基夫， 王春鹏， 储富祥

(1.中国林业科学研究院 林产化学工业研究所；
江苏省生物质能源与材料重点实验室；
国家林业和草原局林产化学工程重点实验室；
林木生物质低碳高效利用国家工程研究中心；
江苏省林业资源高效加工利用协同创新中心，江苏 南京 210042；
2.南京邮电大学，有机电子与信息显示国家重点实验室培育基地，信息材料与纳米技术研究院，江苏 南京 210023)

水凝胶是一类具有特殊网络结构、亲水性极强的高分子材料，在水中可快速达到溶胀平衡[1]，表现出良好的延展性、弹性等性质，因此在生物医药、组织工程等许多领域应用广泛，一直是高分子应用材料的研究热点之一。传统意义上的水凝胶对环境反应迟钝，基本不会对外界环境变化产生回应[2-3]，而环境敏感型水凝胶可以主动感受环境的细微变化，这些变化在一定程度上是由水凝胶的理化性能所决定[4]。由于环境敏感型水凝胶可以主动感受温度、酸碱、光、电、磁等外部环境的差异，并且以特定的方式将感受到的变化反映到外界，通常表现为体积的溶胀或者收缩，这也使得环境敏感型水凝胶可以在更多领域发挥更重要的作用，例如药物控释、物料分离、组织工程、生物传感器等。生物质资源公认具有碳中性属性，蕴含着最丰富的可再生天然有机化合物。纤维素、木质素、淀粉、甲壳素、氨基酸、多肽类、蛋白质等来源于生物质的天然大分子被广泛用作制备水凝胶的原料，其中生物质基环境响应型水凝胶更以其独特的响应性和良好的生物相容性成为近年来智能高分子材料领域的研究热点之一。本文主要从刺激响应型水凝胶的刺激响应方法和类型出发，重点阐述生物质原料独特分子结构在刺激响应型水凝胶中的应用，总结了对不同环境刺激具有响应性的生物质基水凝胶及其在药物控释、组织工程、生物传感器等方面的应用，并对其未来的发展方向进行展望，以期为今后的研究工作提供一定的参考。

1.1 温度响应型水凝胶

温度响应型水凝胶是一类在外界温度到达某一值时含水量突然改变的水凝胶，表现为体积随着温度的改变而发生变化，并且这种变化是可逆的[5-6]，根据对温度差异的不同回应行为可分为热胀型和热缩型2种类型。热胀型水凝胶指当温度升高到某一值后，凝胶含水量突然发生变化，体积增大。热缩型水凝胶则在温度升高时含水量降低，表现为明显的收缩行为[7]。Ding等[8]利用铈离子引发接枝多糖聚合物方法，制备了具有良好力学性能的热响应甲基纤维素接枝聚丙烯酰胺(MC-g-PAM)水凝胶，该水凝胶因分子间氢键作用呈现最低临界溶解温度(LCST)大于最高临界溶解温度(UCST)响应行为，通过使用不同的纤维素衍生物及调节甲基纤维素(MC)含量，可以控制水凝胶的透光率和机械强度，有望成为智能窗的智能材料。Cbwab等[9]利用甲基纤维素、黄原胶、羧甲基壳聚糖制备得到多糖基水凝胶，在凝胶溶液中掺入药物地塞米松后可用于微创骨关节炎手术后的关节修复，研究显示该水凝胶在环境温度从室温升高到人体温度37 ℃时可完成溶胶-凝胶(sol-gel)的可逆转变。此外，Xu等[10]在甲壳素溶液中直接聚合1,2-环氧丙烷单体制得温敏的羟丙基甲壳素(HPCH)水凝胶，将高密度软骨细胞包封于凝胶中可以得到软骨细胞-水凝胶构建体，可用于体内外的软骨再生，为软骨缺损修复重建提供了一种新方法。除了聚合方法之外，Meng等[11]采用L-谷氨酸、低聚乙二醇(OEG)的嵌段共聚物与Ca2+交联的离子凝胶方法制备了热响应水凝胶，谷氨酸基具有Ca2+的协同结合位点，加入Ca2+后可促使水凝胶形成，聚合物中的低聚乙二醇具有热响应性，可以使水凝胶在温度变化时产生溶胶-凝胶的转变。

1.2 酸碱响应型水凝胶

随着外界pH值的变化酸碱响应型水凝胶的体积结构随之变化[12]，主要机理是连接在聚合物链上的弱酸/碱性基团发挥作用，当外部环境酸碱度变化时，触发聚合物链上的基团释放或者接收质子的“开关”，水凝胶的网络结构和电荷发生相应的改变，从而使得结构网络内部和外部之间的渗透压改变，最终导致水凝胶网络的体积相变发生[13-14]。根据离子性质的不同，酸碱响应型水凝胶可以分为聚阳离子型、聚阴离子型和两性离子型3种类型。Dai等[15]利用木质素与聚乙二醇二缩水甘油醚(PEGDGE)在碱性条件下的交联反应，合成了具有pH响应的全木质素基水凝胶(Lig-Gel)，Lig-Gel对酸碱响应迅速，并且在酸碱溶液中交替变形，显示出在驱动器、智能开关等器件的开发中具有潜在的应用前景。

结冷胶(GellanGum)是美国Kelco公司开发的一种新型微生物多糖。Dey等[16]利用结冷胶和槲皮素为原料，以Ca2+为交联剂，通过离子凝胶法制备了负载槲皮素药物的结冷胶水凝胶珠，该水凝胶在pH值7.4时溶胀最大，基于结冷胶水凝胶珠的pH响应行为，可安全无损地将药物送达目标部位并且准确释放。Fan等[17]以双醛羧甲基纤维素、妥布霉素、β-环糊精衍生物和冰片为原料，制备了一种酸碱响应型水凝胶，该水凝胶不仅可以递送及释放药物，而且可以加速创伤面的愈合。其中妥布霉素本身是一种氨基糖苷类抗生素药，而且可作为交联剂，其含有的亚胺键可将双醛羧甲基纤维素交联形成水凝胶，带正电荷的环糊精衍生物中含有辅助药物冰片，通过与羧基的静电吸引分散在水凝胶内，然后亚胺键会在伤口的弱酸性环境下断裂，从而释放出药物和水凝胶内部的水分，促进伤口愈合。

1.3 光响应型水凝胶

光响应型水凝胶是指可在特定波长的光照射下发生溶胶-凝胶转化的一类水凝胶[18]，分为光交联型水凝胶和光降解型水凝胶。偶氮苯硼酸和聚乙二醇的混合溶液在紫外光(365 nm)或绿光(525 nm)照射下，可形成凝胶网络；
而用蓝光(470 nm)对形成的凝胶照射后，产生的偶氮苯硼酸与聚乙二醇的结合力变差，致使聚乙二醇重新溶解，凝胶网络结构被破坏，凝胶转变为溶胶[19]。

香豆素及其衍生物是一类疏水的烯烃化合物，具有抗凝、抗菌、抗炎、抗癌等多种功能活性，且具有良好的光响应性[20]。Yu等[21]通过合成香豆素甲基丙烯酸酯交联剂，并对聚丙烯酰胺基水凝胶进行改性，制备了一种可自愈的光响应水凝胶，该水凝胶在波长为365 nm的光照下表现出良好的自修复能力，为新型生物相容性自愈合材料的制备提供了新的思路。Lu等[22]基于香豆素光触发内成环特性，制备了香豆素改性的聚甲基丙烯酸水凝胶(MG-CMA)，该水凝胶可在对应光照条件下产生光交联(365 nm)和光裂解(254 nm)反应实现水凝胶机械性能的光调控(图1)，具体表现为：MG-CMA水凝胶在波长 365 nm 光照下发生自愈合、在波长254 nm光照下发生裂解、裂解后的水凝胶再次用365 nm光进行照射后仍然可以再次愈合；
而在无光照条件下，MG-CMA水凝胶无法发生愈合。

图1 MG-CMA凝胶的光响应行为[22]Fig.1 Photoresponsive behavior of MG-CMA[22]

1.4 电响应型水凝胶

当所处的电场环境发生变化时，电响应型水凝胶中的离子会在电场作用下沿着特定方向运动，从而导致两侧离子浓度产生差异，这种差异会引起渗透压产生差别，致使水凝胶体积发生变化[23]。电响应型水凝胶的变化程度与接触电极、电场强度及溶液中电解质含量有关，通过外加电场可以精确控制水凝胶的变化，但其缺点是响应速度较慢[24-25]。Eric等[26]通过聚(3,4-乙烯二氧噻吩) ∶聚苯乙烯磺酸(PEDOT ∶PSS)与藻酸盐(Alg)混合制备电化学活性水凝胶(PEDOT/Alg)，当施加正电压时水凝胶收缩，而施加负电压时水凝胶膨胀(图2)，通过控制电压可以将负载的药物姜黄素(CUR)从凝胶体中释放。Ovando-Medina等[27]以壳聚糖(CS)和丙烯酰胺为原料，通过聚合反应得到聚丙烯酰胺/壳聚糖(PA/CS)水凝胶，然后将PA/CS水凝胶在吡咯水溶液中浸泡，在吡咯分散至水凝胶内部后，升高反应温度并加入过硫酸铵(APS)引发化学聚合反应，可得到应用于卡托普利(高血压控制药物)递送与释放的聚丙烯酰胺/壳聚糖/聚吡咯(PA/CS/PPy)电活性水凝胶，研究发现：当施加外界电脉冲时，药物从水凝胶中释放，释放时间短，释放速率与电压成正比。

图2 -1.0 V电场刺激后PEDOT/Alg(CUR)水凝胶的药物控释示意图[26]Fig.2 Schematic diagram of controlled release of PEDOT/Alg(CUR) hydrogel after undergoing -1.0 electrostimulation[26]

1.5 磁响应型水凝胶

磁响应型水凝胶通常由具有磁性的微粒与聚合物水凝胶复合得到，常用的磁性微粒有Fe3O4、g-Fe2O3、CoFe2O4等，磁性微粒的类型、浓度、大小及分布都会影响水凝胶的响应变化[28]。当外界施加一定磁场时，由于水凝胶中的磁性微粒聚集使凝胶网络结构收缩；
当磁场撤离时，水凝胶网络分子自由扩散恢复至原来的膨胀状态。相较于其他类型的敏感型水凝胶，磁响应型水凝胶具有快速响应及易于操控的特点[29-31]。黄原胶是一种具有良好生物相容性的多糖基生物材料，复合Fe3O4磁性纳米微粒制备的黄原胶/Fe3O4复合水凝胶能够通过磁热诱导控制药物递送以及磁共振无创伤监测成像[32]。Rao等[33]以黄原胶和壳聚糖为原料，通过原位离子络合反应与Fe3O4磁性纳米微粒复合，制备合成了磁响应型聚电解质复合水凝胶(MPECHs)，并将其用作小鼠胚胎成纤维细胞的培养基质，研究发现：在磁场的刺激作用下可以使小鼠胚胎成纤维细胞的黏附和增殖能力变强。Zhang等[34]采用化学与物理相交联的方法制备得到一种微晶纤维素@Fe3O4/木质素- Ca2+水凝胶，研究发现：在近红外(808 nm)光照射下，特别是在封闭空间和水下条件下，这种磁性水凝胶具有可控的光热蚀刻图案的能力。

1.6 多重响应型水凝胶

多重响应型水凝胶集合了温度、pH值、光、电、磁等多种响应功能，相比单一响应型水凝胶具有更加广泛的应用前景。例如Ding等[35]利用巯醇-烯点击化学反应，将pH响应型C6-OH烯丙基改性甲壳素(OAL-CS)与热响应型聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)相结合，开发了一种新的pH和热响应型双水凝胶体系，经检测该水凝胶无细胞毒性、无组织炎症，可用于药物传递和组织工程等领域。Shi等[36]基于两亲聚合物的自组装特性，分别采用聚(乙二醇)和聚(L-谷氨酸)衍生物作为温度和pH响应片段，通过开环聚合和后修饰策略制备了一系列多肽水凝胶，研究表明：温度和pH响应是分子间相互作用、静电排斥和二级结构变化综合影响的结果，水凝胶展现出良好生物相容性、降解性和黏附特性。

除双重响应型水凝胶外，还有三重响应型水凝胶。Su等[37]以羧甲基纤维素(CMC)、N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)为原料，纳米黏土为物理交联剂，采用紫外光辐射法制备了PNIPAM/CMC水凝胶，该水凝胶对温度、pH值和盐具有三重响应性，研究发现：将盐酸四环素(TCH)负载到PNIPAM/CMC水凝胶中，可增强其抗菌能力，负载TCH的PNIPAM/CMC水凝胶对大肠杆菌和枯草杆菌表现出良好的抗菌活性和生物相容性。

2.1 药物控释

生物质基环境敏感型水凝胶因良好的生物相容性在生物医药工程领域应用广泛，其中药物控释是应用的最主要方向。Adnan等[38]以氯化钙为交联剂制备了明胶/十二烷基硫酸钠/海藻酸钠共混水凝胶薄膜，由于其酸碱敏感具有pH可控的药物递送能力，包封抗菌药物环丙沙星后可在酸性环境下进行可控释放。Lin等[39]采用简单的一锅法制备了β-环糊精(β-CD)/纤维素复合Fe3O4纳米粒子磁性水凝胶，接枝的β-CD使得水凝胶具有较高的载药能力，同时，Fe3O4纳米粒子分散到水凝胶内部后，可以通过电磁场强度使其发生聚集或分散，从而导致水凝胶的三维网络发生快速、可逆地膨胀或收缩变形，以达到对药物的可控释放(图3)。研究表明：该水凝胶在外加磁场下表现出快速的溶胀/消溶胀性能，通过调节电磁场和Fe3O4纳米颗粒的含量，可以远程控制药物进行逐步释放，并且可以控制逐步释药的剂量和速率。此外，细胞毒性测试结果证实，该水凝胶具有良好的生物相容性，有望在生物医学领域得到应用。

图3 β-环糊精(β-CD)/纤维素复合Fe3O4磁性水凝胶微球药物控释机理[39]Fig.3 Mechanism of drug controlled release behavior of β-cyclodextrin(β-CD)/cellulose composite Fe3O4magnetic hydrogel beads microspheres[39]

Zhang等[40]采用光诱导的亚胺交联反应机制，首先将邻硝基苯(NB)接枝聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)上得到光响应聚合物PLGA-NB，可以有效地将多种生物相容性大分子与PLGA-NB胶囊交联，而无需进行化学修饰。针对封装效率低和初始释放量高的问题，采用水/油/水(W/O/W)双乳液策略，制备了具有中空结构以及脉动式药物释放动力学行为的PLGA-NB胶囊，将蛋白质包封在可光交联且增厚的PLGA壳内，从而避免连续释放药物现象。研究人员在胶囊中负载了转化生长因子-β抑制剂后可调节细胞增殖、迁移、细胞外基质产生和免疫应答，可在伤口愈合过程中发挥多种作用。利用交联作用可使得材料与微胶囊、水凝胶与伤口表面之间紧密且化学键合的界面成功整合，从而促进皮肤伤口的愈合，为药物控制系统与功能拓展研究提供新的思路。

2.2 生物组织工程

生物组织工程以人工合成材料为载体用于复合种子细胞，依据所需的目标组织或器官制作出能够修复或改善组织器官功能的人工替代物[41]，从而提高生活质量。众多研究者合成了可以模拟细胞外基质的水凝胶[42]，为种子细胞提供满足其三维生长要求的微环境，这些材料在重造组织器官方面具有巨大研究应用前景。She等[43]利用聚乳酸、聚(L-谷氨酸)和己二酸二酰肼合成了具有细胞响应的水凝胶开关，这种水凝胶开关可以引导脂肪源性干细胞的自发增殖，从而形成成熟的软骨微组织，培养得到的软骨组织与天然的组织无明显差异。Koh等[44]通过对聚谷氨酸改性制备了一种具有印迹效应的聚谷氨酸基水凝胶，研究发现：当水凝胶浸泡在Ca2+溶液中，类似骨骼的磷灰石就会大量沉积在凝胶体内，并且随着Ca2+浓度的增加磷灰石形成能力增强，因此，该种水凝胶可作为可降解的骨骼再生生物支架。

2.3 生物传感器

生物传感器在食品和药物分析、健康监测、疾病诊断以及生物芯片等领域中发挥着重要的作用，生物质基水凝胶在分子水平和生物相容性方面具有天然的优势。如针对糖尿病病人已经开发了各种各样的葡萄糖反应性水凝胶以检测和定量分析人体血糖水平，或者通过水凝胶响应特性构建控释各类治疗剂(例如胰岛素)的智能响应材料平台[45]。Wang等[46]将来自葡萄糖、木糖等原料的荧光生物质碳点复合到海藻酸盐和纤维素纳米纤维水凝胶体系中，得到的全生物质荧光水凝胶在检测水中Fe3+含量时表现出较高的灵敏度，可将其作为生物检测器的重要部分应用到金属离子检测中。由于与电子设备集成时能提高检测灵敏度，因此具有良好机械柔性、自黏附性能的可导电水凝胶用做生物传感器成为近几年的研究热点。Hao等[47]通过自由基聚合的方法制备聚丙烯酰胺@纤维素纳米晶/单宁酸-银纳米复合水凝胶，并将其组装成可穿戴柔性生物传感器，水凝胶应变灵敏度系数为1.02，电导率达1.56 S/m，由于其具有良好的可重复黏附性和抗菌性能，将其直接附着在皮肤上之后可精准地监控和区分人体的关节运动(如手腕、肘部、颈部和肩部等)和微小生理信号(如体液、脉搏、体温等)，这些优点使得水凝胶可以组装成一个柔性的表皮传感器。

2.4 吸附材料

环境敏感型水凝胶含有丰富的基团和多孔网络结构，无论是在污水处理、土壤污染处理等环境保护方面，还是物质分离纯化等方面，均具有良好的应用前景。Moslem等[48]在聚乙烯醇基水凝胶中引入磁性纳米粒子，采用简单的循环冻融方法合成了可以快速分散的多孔磁性聚乙烯醇/锂皂石水凝胶，以牛血清蛋白为模型蛋白，阐明了水凝胶通过静电作用和物理氢键作用来实现牛血清白蛋白吸附的机理以及蛋白质-底物相互作用机制，为磁分离技术与吸附工艺在细胞分选、酶固定化、核酸脱离、药物释放等生物分离方面的应用提供依据。通常环境敏感型水凝胶吸附材料多应用于重金属离子、染料的吸附，如Kumar等[49]以丙烯酸(AA)为单体，天然多糖芦荟为骨架，采用自由基聚合接枝法合成半互穿聚合物网络(SIPN)结构的芦荟基水凝胶，其对温度、酸碱度和盐均具有响应性，该水凝胶含有的羧基官能团可以与阳离子甲基红染料分子相互作用，吸附溶液中的染料，研究表明：合成的水凝胶具有良好的生物降解性和生态友好性，埋土法降解率达76%；
对甲基红的吸附更适合于准一级吸附动力学方程，当pH值为10时，染料的去除率最高，去除率为73%。Ochi等[50]采用聚(N-异丙基丙烯酰胺)和海藻酸盐为原料合成的热响应水凝胶，因含有较多的羧基基团，赋予了凝胶吸附重金属离子的能力，研究表明：3%海藻酸盐和0.8%交联剂制备的水凝胶，在10和50 ℃时对Cu2+的最大饱和吸附量为0.38和0.53 mmol/g，因此可以通过反复控制外部温度达到水凝胶的体积相变温度之上或之下来回收Cu2+。此外，Tekay等[51]以壳聚糖、钠蒙脱土(NaMMT)及生物吸附剂螺旋藻为原料，采用冻干法使用螺旋藻对钠蒙脱土进行改性，合成了壳聚糖/蒙脱土/螺旋藻复合水凝胶，其可以通过物理吸附和静电作用快速且大量地吸附溶液中的Cr6+，研究表明：在0.005% Cr6+溶液中，1%螺旋藻改性蒙脱土的复合水凝胶对Cr6+的吸附能力是纯壳聚糖或壳聚糖/蒙脱土复合水凝胶的3倍，1 g的水凝胶吸附值约为48 mg/g；
在0.02% Cr6+溶液对Cr6+的吸附值达到78 mg/g。

2.5 其他应用

环境刺激响应型水凝胶还可以用于细胞培养、抗菌材料等方面(图4)。Mahboubian等[52]以甲基纤维素(MC)和透明质酸(HA)为原料，制备的MC/HA水凝胶可以在环境温度由25 ℃变为37 ℃时，快速形成凝胶，实现溶胶-凝胶的变化。将细胞悬液均匀分散于MC和HA的混合液中，置于37 ℃、 5% CO2的培养箱中，混合溶液形成MC/HA水凝胶，细胞被固定于水凝胶基质中，不仅方便更换培养液，而且可以避免细胞损耗。MC/HA水凝胶基质中不仅含有大量的水，有利于营养物质及代谢废物的运输，而且其含有的纤维连接蛋白等物质，在细胞生长初期可以促进细胞的生长和增殖。因此，该MC/HA水凝胶可以作为一种廉价的体外基质应用于3D细胞的培养。Chandna等[53]采用光敏剂(孟加拉玫瑰)、木质素衍生的金属和双金属(银和金)纳米复合物为主要原料，通过碳二酰亚胺化学方法得到一种光动力纳米缀合物，将纳米缀合物掺杂到聚丙烯酸基水凝胶中，制得具有pH响应的抗菌光动力水凝胶，该水凝胶在激光辅助下可以有效地抑制真菌的生长。

图4 生物质原料制备水凝胶类型及其典型应用领域Fig.4 Hydrogels prepared from biomass materials and their typical application fields

生物质基刺激响应型水凝胶由于具有优异的生物相容性，以及外界环境刺激响应特性和多种功能性，使其具有广泛的应用前景，发展潜力巨大。虽然众多研究在制备与应用上取得了一系列重要研究成果，但由于制备原料大多采用本身结构比较复杂的天然大分子，制备的水凝胶高分子网络结构多为立体无定形分子网络，交联点、分子链等无序分布导致了结构的不规整性，因此合成的生物质基刺激响应性水凝胶的机械性能、响应速度等往往很难达到预期效果，导致在应用中受到限制。

在生物质基刺激响应型水凝胶设计制备过程中，普遍的策略是将不同环境响应特性的基团或聚合物链单元等通过各种手段引入到生物质基水凝胶中，通过调控响应单元的种类、数量、结构特性等来实现不同应用场景中预期的响应性和功能性。笔者认为基于生物质天然大分子独特结构的水凝胶精准构筑和定向调控，以及兼具多功能性的多重刺激响应型水凝胶构建将是生物质基刺激响应型水凝胶未来研究的重点。一是目前的研究多利用天然大分子的官能团进行接枝修饰等进行水凝胶的合成，合成过程仍存在复杂大分子的高效精准利用手段不足、水凝胶生物基含量占比不高等问题，对天然大分子结构特异性的认识与利用手段需要更深入的研究，如针对大分子中多官能团特性进行多响应单元精准修饰改性，生物质大分子自组装结构形态精确控制、全生物质基水凝胶的构筑与应用研究等。二是新型绿色合成策略、多功能化技术、简单模块化的合成工艺将更快地促进生物质基刺激响应型水凝胶的快速发展。水凝胶的网络是通过共价键或非共价相互作用建立的，随着可控/活性聚合、点击化学、动态化学键、超分子自组装、超分子聚集态调控等分子工程技术不断快速发展并应用于水凝胶的合成制备中，溶胶-凝胶过程机制和响应机制等不断明晰，凝胶材料结构控制更加精确，材料的响应时间、机械强度、稳定性等方面的应用性能更加优良，设计简单、功能多样的生物质基刺激响应型水凝胶材料产品将会在日常生活当中得到越来越广泛的应用。

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