色素性青光眼发病机制的研究进展
时间：2022-12-03 12:40:03 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
严伟明(综述)， 叶倩， 夏雨昕， 陈梅珠(审校)
色素性青光眼(pigmentary glaucoma，PG)是由色素播散综合征(pigment dispersion syndrome，PDS)引起眼压升高而导致的一种继发性青光眼，其中PDS是以虹膜色素上皮受损、色素颗粒播散并沉积于眼前段为特征的一种眼科疾病[1]。PDS常见的临床体征包括Krukenberg Spindle(即角膜后垂直纺锤形色素颗粒沉积)、虹膜表面弥漫性色素颗粒沉积、虹膜后凹、虹膜中周部放射状透照缺损、晶状体悬韧带及玻璃体前界膜韧带色素颗粒沉积、小梁网色素沉积(Scheie分级Ⅱ级以上)，且可能存在虹膜震颤[2]。本研究拟探讨PDS与PG之间的关系、PG的发病机制及致病基因方面的相关进展，为进一步认识PG及采取合理有效的治疗措施提供参考。
PG是PDS的进展阶段，二者之间有一定的区别。光学断层扫描仪(optical coherence tomography，OCT)检测发现，PG患者视网膜神经纤维层(retinal nerve fiber layer，RNFL)厚度明显较PDS患者薄；
PG患者上方和下方神经节细胞复合体也较PDS患者少；
而PDS患者这些指标与正常对照组比较，差别无统计学意义[3]。了解PDS与PG的转化和区别有助于进一步认识PG。
引起PDS常见临床表现的根本原因是虹膜与晶状体悬韧带之间存在摩擦，从而导致虹膜后表面色素脱失，引起相应体征。PDS可能出现的虹膜震颤，是由于上述长期摩擦导致悬韧带松弛和部分悬韧带断裂。部分PDS患者在散瞳后可见晶状体悬韧带数量明显减少，晶状体向后移位，使虹膜失去依托，导致虹膜震颤发生，而这种虹膜的前后摆动可进一步加重病情的发展。在PDS中，脱落的虹膜色素可随着房水漂到前房并沉积于小梁网；
当积聚过多时会引起眼内压(intraocular pressure，IOP)增高，从而产生青光眼，即由PDS转化为PG。有多项研究观察了PDS向PG转化率[3-5]：从PDS发展为PG的风险率5 a为10%，15 a为15%；
年轻、近视PDS男性较有可能患PG；
初始诊断PDS时IOP>21 mmHg(1 mmHg=133.3 Pa)的患者更容易患有PG，且IOP每增加1 mmHg，由PDS向PG转化的风险增加1.4倍。临床医师了解这种PDS向PG的转化率有助于更全面规范的指导PDS患者诊疗，对有PDS且IOP>21 mmHg的患者应定期观察青光眼的发生情况。
PG是由PDS引起的继发性青光眼，其发病机制与PDS特殊的眼部解剖结构密切相关。PDS特殊临床体征之一是虹膜后表面色素上皮细胞的色素脱落，沉积于眼前段。SRINIVASAN[6]于1899年发现这种色素沉积于角膜内皮后表面；
这种色素沉积与青光眼之间的关系是由SUGAR等[7]在1901年报道的。这些脱落的色素通过房水循环运送到眼前段，并以垂直纺锤形式沉积在角膜内皮后表面上，即为上述的Krukenberg Spindle。约90%的PDS患者可观察到这种表型，且此表型的存在与角膜厚度无关。
虹膜表面上的色素脱落后，可表现出虹膜透照现象，即光线穿过虹膜上异常脱色素区域呈现出裂隙状缝隙[8]。这些裂隙状的虹膜脱色素区域常呈放射状排列于在虹膜中周部。1979年，CAMPBELL[9]在PDS患者发现虹膜透照位置与晶状体悬韧带之间有着一定的位置关联，提示晶状体悬韧带可能是引起虹膜后表面色素减少的原因。MOROI等[10]也认为，晶状体悬韧带部分细长的小带可能插入晶状体前囊中央前表面，破坏虹膜后表面色素上皮细胞导致虹膜色素脱落播散。有学者提出，虹膜运动与晶状体悬韧带之间的频繁摩擦是PDS色素播散和虹膜透照的原因[11-12]。
虹膜向后方弯曲(虹膜后凹或反凹)也被定义为PDS特征之一。通过前房角镜可以观察到PDS患者存在虹膜向后弯曲的形态；
采用眼科UBM(ultrasound biomicroscopy)可进一步较清楚观察到后凹的虹膜与晶状体状悬韧带之间的物理接触。CAMPBELL[9]报道了PDS典型虹膜向后弯曲形态，并认为这种虹膜后凹会增加虹膜与晶状体悬韧带的接触，是导致PG的一个解剖结构易感因素。
在PDS病理过程中，最重要的临床体征是小梁网上色素沉积。PDS患者大部分具有弥散均匀致密的小梁网色素沉积，且这种色素沉积特点与假性剥脱综合征(pseudoexfoliation syndrome，PXS)患者小梁网上的点状色素沉积略不同。由上述研究发现推测，PDS患者小梁网上的色素沉积起源于虹膜。组织学检查显示，小梁网上的这些色素颗粒被小梁网细胞吞噬包裹着，并非是简单的吸附在小梁网细胞表面；
这种吞噬应激可导致小梁网细胞外基质结构变形、小梁网黏连、局部坏死，进一步引起小梁网功能障碍，由此引起房水外流受阻，导致IOP增加和青光眼性视神经病变。上述过程成为PDS转换为PG的主要机制[13]。然而有研究提示，小梁网色素沉积的程度与PDS向PG转换的风险没有直接关系，与PG患者视神经病变严重程度有关[14]。
CAMPBELL[9]提出了PDS患者存在反向瞳孔阻滞导致IOP增高的机制，并由KARICKHOFF[15]于1992年验证。PDS患者虹膜与晶状体悬韧带的广泛接触会产生一种类似活阀瓣机制，使得房水保持由后房向前房的单向运动；
房角又由于有色素沉积，房水流出受阻，导致前房内压力增高，加剧虹膜向后弯曲，形成虹膜瓣与晶状体闭合，即反向瞳孔阻滞；
房水继续单向向前房流动，前房内压力升高进一步使虹膜向后弯曲，增加虹膜与晶状体悬韧带接触，加剧虹膜色素脱落及房角色素沉积，循环导致IOP增高，形成PG。
此外，一些生理机制，如眨眼、睫状体调节、眼球运动等，均可影响PDS中的反向瞳孔阻滞机制。例如，眨眼可迫使房水从后房到前房运动，形成一个导致虹膜向后弯曲的矢量压力，增加虹膜与晶状体悬韧带之间的摩擦及后续的色素播散。LIEBMANN等[16]发现当眨眼停止时虹膜轮廓变平，虹膜与晶状体悬韧带的接触减少。睫状体调节涉及瞳孔收缩后恢复扩张、虹膜向后弯曲等改变；
PAVLTN等[17]认为这些过程可能会增加虹膜与晶状体悬韧带的摩擦，引起色素播散。眼球运动也被报道可能引起瞳孔扩张、虹膜向后弯曲，从而产生色素播散[18]。根据这些理论，缩瞳剂如毛果芸香碱，可通过诱导瞳孔收缩，减少虹膜与晶状体悬韧带之间摩擦所导致的色素扩散和IOP升高。
目前关于PG致病基因的研究普遍认为，PG不是单纯某个基因突变导致，而是由多个基因的组合突变所产生的集合效应引发[19]；
其遗传方式具有异质性，并可能为复合遗传模式。一项关于西欧血统谱系的PG家族研究发现，每代PG患者无性别差异，且遗传方式为常染色体显性遗传[20]。该研究进一步运用微卫星标记技术发现，部分PG患者致病基因可能定位于人类7号染色体(7q35-q36)上一个名为GPDS1区域上(青光眼相关色素播散综合征1)(OMIM ID 600510)[20]。到目前为止，这种联系尚未得到其他研究验证，且该区域也尚未发现与PG直接相关的致病基因。在上述区段的几个基因中，与PG较可能有相关的基因是人内皮细胞一氧化氮合成酶3(nitric oxide synthase 3，NOS3)；
其在维持血管张力及血管舒张功能方面的作用，可能与维持虹膜结构形态有关[21]。
有研究提示，18号染色体上可能存在一个与PG有关的基因区域；
家系分析表明，该染色体上的18q11-q21区域与PG有显著关联。该研究分析了另外4个PG患者谱系，发现与18q21区域有显著关联，且遗传方式为常染色体显性遗传。进一步研究发现，在18q22和2q22.1附近上可能有与PG相关的致病基因突变点[22]。
与其他类型青光眼相关的两个基因，肌球蛋白基因(myocilin,MYOC)和赖氨酰氧化酶亚型同源物1基因(lysyloxidaselike1,LOXL1)被认为与PG有一定的相关性。MYOC基因与青少年开角型青光眼(juvenile open-angle glaucoma, JOAG)和原发性开角型青光眼(primary open-angle glaucoma, POAG)等多种青光眼类型有关[23]。有研究发现，多个PG患者MYOC基因上存在潜在突变位点[24]。虽然MYOC基因在PG致病过程中的具体生物学功能尚未被研究清楚，鉴于其在眼组织中存在表达，MYOC基因突变参与PG致病过程具有一定的可能性。与PG相关的MYOC基因突变种类较少，表明MYOC基因可能是PG一个非常罕见的致病基因，具体机制有待进一步研究验证。
PXS与PDS表型存在一定相似性，而LOXL1基因与PXS发病密切相关。因此，有研究调查了LOXL1基因与PDS间的相关性，结果提示LOXL1基因突变可能是PDS向PG转化的一个危险因素[25]。然而，LOXL1基因突变与PG之间的因果关系尚未得到确切证实。
Knobloch综合征是一种罕见的眼部发育异常和严重颅骨缺陷的隐性遗传疾病。PG是Knobloch综合征的一个标志性特征，对PG的深入了解有助于Knobloch综合征的干预治疗。研究发现，PG的发病可能与Knobloch综合征的致病基因，XⅢ型胶原α1链基因(Collagen，TypeⅩⅢ,Alpha1,COL18A1)存在一定相关性[26]。此外，有2个病例报道发现PG与纤维蛋白原(fibrillin-1，FBN1)基因突变导致的Marfan综合征相关，并表明FBN1基因突变虽不是PG的直接致病原因，但可能参与PDS转变为PG[27]。
以上多项关于PG的致病基因研究表明，PG可能与多种潜在基因突变位点相关，但具体致病基因尚未明确。对PG致病基因的深入研究将依赖于更高效的基因突变位点检测技术，实现对可能携带PG致病基因突变位点及有相关家族史的个体更普遍的筛查，使未携带基因突变位点的个体避免长期无临床意义的随访。此外，对携带有PDS相关基因突变位点的家族进行临床跟踪记录，评估每个突变位点在PDS向PG转化中的作用，对这些风险个体应更加警惕地随访、积极干预治疗；
同时，评估这些风险个体对相应治疗措施(药物干预或激光治疗)的敏感性，鉴定出与相应的基因单核苷酸多态性位点，有利于药物基因组学以及个体化治疗的研发。
综上所述，PG是一种特殊类型的青光眼，其临床体征和发病机制与特殊的眼部解剖结构密切相关。目前，PG相关致病基因位点尚未完全明确。通过药理手段调控PG易感基因的表达能否对PG患者带来益处，有待进一步研究。充分认识PG的发病机制及相关致病基因研究，将对该病的治疗及转归产生积极影响。
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