骨髓来源抑制性细胞在上皮性卵巢癌中的临床意义
时间：2022-11-11 12:45:05 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
王 婷 黄 龙 卢志勇 涂新飞 万宇杰
1.江西省人民医院肿瘤科，江西南昌 330006；
2.南昌大学第二附属医院肿瘤科，江西南昌 330006；
3.南昌市南昌县人民医院肿瘤科，江西南昌 330299
卵巢癌是常见恶性肿瘤， 其中上皮性卵巢癌占原发性卵巢癌的2/3 以上，是病死率最高的妇科恶性肿瘤类型，临床治疗多采用放化疗，该病早期无特异性表现，多数患者确诊已是中晚期，导致治疗效果欠佳、预后不良，因此研究早期诊断方法对于提高上皮性卵巢癌具有重要意义。
骨髓来源抑制性细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs） 是一类源自骨髓的细胞前体，具有强大免疫抑制作用，是肿瘤微环境的重要组成成分之一。
MDSCs 在健康人体内含量较低，但在机体发生炎症、感染、肿瘤等情况时会显著升高并发挥抑制T 淋巴细胞作用，对免疫治疗造成阻碍。
近年来有研究显示，MDSCs 在宫颈癌治疗预后评估中表现出良好效能，但在应用上皮性卵巢癌诊断中研究较少，基于此，本研究对比上皮性卵巢癌患者和健康志愿者、预后良好和预后不良患者体内外周血中最常见的MDSCs 类型——CD33HLA-DRMDSCs 表达水平，并结合患者临床资料分析年龄、肿瘤分期等的与CD33HLA-DRMDSCs 表达水平之间的关系， 旨在探究MDSCs 在上皮性卵巢癌中的临床意义。
1.1 一般资料
选取2019年1月至2021年1月江西省人民医院收治的203 例上皮性卵巢癌患者作为研究组，115例健康志愿者作为对照组， 研究组患者根据接受治疗1年内肿瘤是否转移、复发分为预后良好组（162 例）和预后不良组（41 例）（表1）。对照组平均年龄（47.02±3.83）岁，预后良好组平均年龄（46.87±3.21）岁，预后不良组平均年龄（47.86±3.34）岁，三组的年龄比较，差异无统计学意义（F=1.345，P=0.262），具有可比性。
本研究经江西省人民医院伦理委员会批准（20181203）。研究组纳入标准：①患者年龄≥18 岁；
②经影像学检查、病理活检确诊为上皮性卵巢癌；
③病历资料完整，签署研究知情同意书。
研究组排除标准：①术前进行上皮性卵巢癌相关放化疗及手术治疗， 使用免疫抑制剂及免疫刺激剂者；
②合并免疫系统疾病、严重感染性疾病、脓毒血症者。对照组纳入标准：①年龄≥18岁；
②签署研究知情同意书。对照组排除标准：①近期曾使用免疫抑制剂及免疫刺激剂；
②合并免疫系统疾病、严重感染性疾病、脓毒血症。
表1 两组患者一般资料的比较（例）
1.2 方法
①比较对照组和研究组患者入院时外周血以CD33HLA-DRMDSCs 表达水平资料。②比较预后良好组和预后不良组患者外周血CD33HLA-DRMDSCs 表达水平并采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC） 曲线分析CD33HLADRMDSCs 表达水平用于判断上皮性卵巢癌预后的临床价值。
③比较研究组不同年龄（≥45 岁、＜45岁）、肿瘤分期（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期）、肿瘤大小（≥3 cm、＜3 cm）、分化程度（高、中、低分化）、病理类型（浆液性、黏液性）患者的外周血CD33+HLA-DRMDSCs 表达水平并对差异有意义资料进行相关性分析。
1.3 检测方法
①取空腹外周静脉血2 ml，使用肝素抗凝；
②取抗凝血50 μl，混合荧光标记CD33抗体、HLA-DR 抗体各10 μl，混匀，4℃，避光孵育30 min；
③加入溶血素2 ml，混匀，室温闭光反应10 min；
④加入PBS 缓冲液2 ml，混匀，以离心半径22 cm，2000 r/min 转速离心5 min；
⑤弃上清液，用流式细胞仪检查。
1.4 统计学方法
2.1 研究组和对照组CD33+HLA-DR-/low MDSCs 表达水平的比较
研究组的CD33HLA-DRMDSCs 表达水平为（3.35±1.04）%，对照组的CD33HLA-DRMDSCs 表达水平为（0.73±0.25）%，研究组患者的CD33HLADRMDSCs 表达水平高于对照组，差异有统计学意义（t=26.568，P＜0.001）。
2.2 预后良好组和预后不良组CD33+HLA-DR-/low MDSCs 表达水平的比较
预后良好组的CD33HLA-DRMDSCs 表达水平为（3.29±0.43）%，预后不良组的CD33HLA-DRMDSCs 表达水平为（3.57±0.33）%，预后不良组患者的CD33HLA-DRMDSCs 表达水平高于预后良好组，差异有统计学意义（t=3.887，P=0.002）。
2.3 CD33+HLA-DR-/low MDSCs 表达水平的预后判断价值
ROC 曲线分析显示CD33HLA-DRMDSCs 表达水平用于上皮性卵巢癌中诊断的曲线下面积（area under the curve，AUC）为0.713（95%CI=0.646～0.775），截断值为3.29%，约登指数为0.366，特异度为53.70%，灵敏度为82.93%（图1）。
图1 CD33+HLA-DR-/low MDSCs 表达水平用于上皮性卵巢癌预后判断的ROC 曲线
2.4 不同临床资料患者CD33+HLA-DR-/low MDSCs表达水平的比较
不同年龄、肿瘤大小、病理类型的患者的CD33HLA-DRMDSCs 表达水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；
不同肿瘤分期、分化程度患者的CD33HLA-DRMDSCs 表达水平比较， 差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。
表2 不同临床资料患者CD33+HLA-DR-/low MDSCs 表达水平的比较（±s）
2.5 肿瘤分期、 分化程度与CD33+HLA-DR-/low MDSCs 表达水平的相关性
线性回归分析结果显示，CD33HLA-DRMDSCs 表达水平与患者年龄、肿瘤大小、病理类型无相关性（P＞0.05），与肿瘤分期呈正相关（r=0.458，P＜0.05），与分化程度呈负相关（r=-0.342，P＜0.05）。
肿瘤发展过程亦是肿瘤细胞克服机体免疫系统的过程， 肿瘤细胞混淆免疫系统避免杀伤以建立肿瘤微环境， 肿瘤微环境是指肿瘤细胞产生和生活的内环境，除肿瘤细胞自身外还包括成纤维细胞、免疫细胞、MDSCs、炎症细胞等，还包括附近区域内的细胞间质、微血管以及浸润在其中的生物分子。肿瘤微环境的建立需要经过免疫清除-免疫平衡-免疫逃逸三个过程。
临床研究表示，MDSCs 与肿瘤细胞免疫逃逸过程相关联。
MDSCs 通过免疫抑制细胞前体，在活化后可发挥免疫抑制作用，逃避机体的免疫监视及攻击。本研究结果显示，研究组患者的CD33HLA-DRMDSCs表达水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示MDSCs 参与上皮卵巢癌的发展，临床可将MDSCs作为上皮性卵巢癌诊断辅助依据。此外，将研究组根据预后分为两组，结果显示，预后不良组患者的CD33HLA-DRMDSCs 表达水平高于预后良好组， 差异有统计学意义（P＜0.05），CD33HLA-DRMDSCs 表达水平用于判断上皮性卵巢癌预后的AUC 为0.713（95%CI=0.646～0.775），特异度为53.70%，灵敏度为82.93%，提示MDSCs 可作为预后预测指标，而截断值为3.29%则表示患者MDSCs 表达水平≥3.29%可能预后不良，应对其进行重点观察，以及时作出干预。
临床治疗上皮性卵巢癌除传统放化疗外，已有研究开展新型的免疫治疗即通过免疫制剂调动、加强免疫系统功能来抑制肿瘤增殖，但治疗效果并不明显，在过去的几十年里，上皮性卵巢癌患者的死亡率几乎没有改变。
随着临床对肿瘤微环境的发展过程研究的深入， 发现MDSCs 的表达会产生免疫抑制作用，干扰免疫治疗效果，促进肿瘤微环境发展。MDSCs 可以通过多方面发挥免疫抑制功能， 首先通过生成活性氧和活性氮引发细胞氧化应激损伤使T细胞受体合成受阻，让T 细胞无法发挥免疫作用；
其次MDSCs 抑制主要组织相容性复合体Ⅱ的表达，使其无法与抗原复合物结合，进而降低T 细胞识别功能使肿瘤细胞达成免疫逃逸，因为T 细胞未发挥功能降低巨噬细胞刺激淋巴因子的释放，从而抑制巨噬细胞的吞噬功能；
此外MDSCs 可以通过消耗精氨酸和L型半胱氨酸来阻断T 细胞活化；
MDSCs 通过结合转化生长因子-β抑制自然杀伤细胞的细胞毒性，还能通过负性调节使自然杀伤细胞失去功能，这也是肿瘤细胞免疫逃逸的重要机制之一。
值得一提的是，结果中不同肿瘤分期、分化程度患者的MDSCs 表达水平差异明显， 相关性结果显示MDSCs 表达水平与肿瘤分期呈正相关（r=0.458，P＜0.05），与分化程度呈负相关（r=-0.342，P＜0.05），随着患者上皮性卵巢癌的严重程度增加， 其MDSCs 表达水平增加， 这说明MDSCs 表达水平可作为临床判断上皮性卵巢癌病情发展的辅助依据， 分析原因，MDSCs 表达水平上升使免疫系统功能下降，给肿瘤细胞更多增殖空间，促进患者病情发展，因此MDSCs 表达水平越高患者肿瘤分期等级越高。肿瘤分化程度与肿瘤恶性程度呈负相关，分化程度越低说明恶性程度越高，结果显示随分化程度升高MDSCs 表达水平下降，说明MDSCs 表达水平能作为判断上皮性卵巢癌恶性程度的辅助依据，分析是因为恶性程度越低的肿瘤增殖能力、转移倾向均更强，更能诱导包括MDSCs 活化在内的多种抑制免疫方式实现免疫逃逸，因此分化程度越低MDSCs 表达水平越高，而MDSCs 表达水平越高则使机体免疫下降进而促进肿瘤浸润转移，影响患者预后。
综上所述，MDSCs 与上皮性卵巢癌患者肿瘤发展相关， 能通过发挥免疫抑制作用促进病情发展，外周血MDSCs 表达水平可用于早期上皮性卵巢癌诊断，判断肿瘤分期及肿瘤分化程度并且可用于判断预后，降低MDSCs 水平有利于改善患者预后。
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