2--3-乙酸合成研究
时间：2023-06-09 14:45:16 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
李光文，康 琴，李剑平
(常州市天华制药有限公司，江苏 常州 213200)
儿茶酚[1]是一类带有邻羟基的酚类衍生物，它在生物体内分布广泛且发挥多种生物活性，儿茶酚胺类药物[2-4]如肾上腺素、去甲肾上腺素、盐酸多巴胺、盐酸盐酸多巴酚丁胺等对体内心血管疾病和中枢神经系统疾病的治疗发挥着重要作用，尤其盐酸多巴胺[5]、盐酸多巴酚丁胺[6]等药物表现得尤为突出。
儿茶酚胺含有邻苯二酚类结构，含有酚羟基极易氧化成苯醌类杂质[7]，同时含有氨基也及容易氧化，使得部分药物注射液中常常因为空气湿度、氧气等条件会引入新的杂质。枸橼酸多巴胺注射液中就会因为久置导致多巴胺中的氨基与枸橼酸中的羧基缩合形成新的杂质1(化学结构如图1所示)。文献[7-12]报道了采用硼酸绿色催化合成酰胺类化合物的方法，本文借鉴类似方法，采用柠檬酸经酯化、水解反应得到柠檬酸二甲酯，然后与盐酸多巴胺在硼酸催化下合成了设计合成了一种新化合物1，其合成路线如图1所示。并对酰胺化反应和第四步水解反应进行了工艺优化，得出了制备化合物1的最佳实验条件。
图1 2-[1-(3,4-二羟基苯乙基)-3-羟基-2,5-二氧吡咯烷基]-3-乙酸和合成路线
1.1 实验仪器与试剂
主要实验仪器：RE-201旋转蒸发仪、Bruker Avance AV-500型核磁共振波谱仪(德国Bruker 公司)、Agilent G6530C质谱仪(美国安捷伦科技有限公司)
主要实验试剂：柠檬酸、盐酸多巴胺、硼酸、甲醇、三乙胺、甲苯、三氟乙酸(以上试剂为分析纯)、薄层层析硅胶(分析纯，青岛海洋化工有限公司)。
1.2 实验步骤
1.2.1 柠檬酸三甲酯(3)的合成
将柠檬酸(150.02 g，0.781 mol)、甲醇(450 mL)、DMF(5 mL)依次加入至1 L四口烧瓶中，升温至55～60℃，滴加氯化亚砜(278.60 g)，滴毕，55～60℃保温反应3 h，TLC监测(展开剂VPE/EA/HAc=1∶1∶1d，碘显色)原料基本消失，冷却至0～5℃搅拌析晶2 h，过滤，45℃干燥16 h，得163.94 g白色粉末状固体化合物3，摩尔收率为89.6%(文献[13]值收率为98%)。
1.2.2 柠檬酸二甲酯(4)的合成
将化合物 3(163.94 g，0.70 mol)、甲醇(400 mL)依次加入至1 L四口烧瓶中，室温搅拌至大部分底物溶解，然后室温滴加2 mol/L的氢氧化钠水溶液(350 mL)，滴加约30 min，25℃保温反应3 h，TLC监测(展开剂VPE/EA=1∶1，碘显色)原料基本消失，50℃减压浓缩除去有机溶剂，水层加入乙酸乙酯(300 mL×3)萃取，水层采用2 mol/L的稀盐酸调节pH值至2～3，乙酸乙酯(400 mL×5)萃取，分出有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得134.71 g类白色固体化合物4，摩尔收率为87.4%。
1.2.3 2-[1-(3,4-二羟基苯乙基)-3-羟基-2,5-二氧吡咯烷基]-3-乙酸甲酯的合成
将甲苯(440 mL)、化合物 4(22.01 g，0.10 mol)、盐酸多巴胺(20.86g，0.11 mol)、硼酸(0.62 g，0.01 mol)依次加入至装有分水器装置的1L四口烧瓶中，搅拌成悬浮物，升温至回流反应16 h，TLC监测(展开剂VEA/MeOH=20∶1，磷钼酸显色)原料基本消失，分出上层甲苯层，下层油层加入水(200 mL)、乙酸乙酯(400 mL)萃取，分液，水层经乙酸乙酯(400 mL)萃取，合并有机层，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品粘稠物，然后采用VPE/EA=2∶3硅胶柱层析分离，得26.35 g淡黄色油状物，摩尔收率81.5%。
1.2.4 2-[1-(3,4-二羟基苯乙基)-3-羟基-2,5-二氧吡咯烷基]-3-乙酸(1)的合成
将化合物 4(17.13 g，0.053 mol)、水(50 mL)、三氟乙酸(48.35 g，0.424 mol)依次加入至250 mL反应瓶中，室温搅拌成粘稠物，升温至85℃反应8 h，TLC监测(展开剂VEA/MeOH/HAc=20∶1∶2d，磷钼酸显色)原料基本消失，减压浓缩除尽三氟乙酸，残余物加入水(100 mL)、乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，分出有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品粘稠物，然后采用VDCM/MeOH=15∶1硅胶柱层析分离，得12.36 g类白色粉末状固体，摩尔收率75.4%。1H-NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ：12.56(s，br，1H，-COOH)，8.82(s，1H，Ar-OH)，8.71(s，1H，Ar-OH)，6.64(d，1H，Ar-H)，6.59(d，1H，Ar-H)，6.44(dd，J1=7.9 Hz，J2=2.1 Hz，1H1H，Ar-H)，6.19(s，br，1H，-OH)，3.48(dd，J1==9.7，J2=6.3 Hz，2H，CH2)，2.99(d，1H，J=18.2 Hz，CH)，2.69～2.91(m，2H，CH2)，2.56～2.57(m，1H，CH)，2.53～2.54(m，2H，CH2)。13C-NMR (125 MHz，DMSO-d6) δ：178.50，174.89，171.50，145.31，143.94，128.99，119.37，115.96，115.76，71.66，42.09，40.95，32.39。HRMS-ESI(m/z)：C14H15NO7[M+H]+，理论值310.0921，实测值310.0928。
2.1 氢氧化钠浓度对中间体4收率的影响
该步反应为酯基水解反应，常用强碱体系进行水解反应得到，但中间体3中含有三个酯基，为制备中间体4使得一个酯基水解，采用氢氧化钠与中间体3的摩尔比为1∶1，但氢氧化钠的浓度对水解反应明显，笔者通过考察不同浓度的氢氧化钠水溶液进行实验，其实验结果如表1所示。
从表1数据可以看出，氢氧化钠溶液浓度低，反应时间越长，收率偏低，氢氧化钠溶液浓度增加至2.0 mol/L时，收率最高，继续增加氢氧化钠溶液浓度会导致两个甚至三个酯基水解，产物变杂，收率变低。因此，选择最适宜的氢氧化钠浓度为2.0 mol/L。
表1 氢氧化钠浓度对中间体4收率的影响Table 1 Effect of sodium hydroxide concentration on the yield of intermediate 4
2.2 催化剂硼酸用量对中间体5收率的影响
硼酸为Lewis催化剂，利用硼酸催化缩合反应形成五元环中间体5，结合文献报道类似反应硼酸用量在5%～20%(摩尔分数)催化酰胺化反应效果较理想，现以甲苯为溶剂，采用分水器回流分水，考察了硼酸的用量5%～20%(mol)进行了实验，其实验结果如表2所示。
表2 硼酸用量对中间体5收率的影响Table 2 Effect of boric acid dosage on the yield of intermediate 5
由表2数据可以看出，硼酸用量增加，中间体5的收率增加，但超过10%后收率增加不明显，故而选取10%的硼酸为最佳投料量。
2.3 原料配比对中间体5收率的影响
该步反应为氨基与酯基的缩合反应，改变物料配比都会使得化学平衡发生改变，本文对原料盐酸多巴胺与中间体4的投料摩尔比进行了实验考察，采用相同催化量的硼酸(10%mol)进行单因素实验，其实验结果如表3所示。
由表2数据可以看出，随着盐酸多巴胺用量增加，中间体5的收率明显增加，但物质的量比超过1.1后收率增加不明显，故而选取盐酸多巴胺与中间体4的最佳投料物质的量比为1.1∶1。
表3 原料配比对中间体5收率的影响Table 3 Effect of raw material ratio on the yield of intermediate 5
2.4 催化剂种类对化合物1收率的影响
第四步反应为典型的酯基水解反应，酸性条件催化或碱性条件催化水解均能发生反应，通常强碱性体系水解反应更为彻底。本文在实验过程中选取了不同的碱进行催化氢氧化钠、氢氧化锂与不同的酸如盐酸、三氟乙酸分别进行水解，其实验结果如表4所示。
通过表4数据可知，氢氧化钠与氢氧化锂较难水解得到目标产物，经过LC-MS分析，强碱性体系产生的是五元环开环杂质，可以是由于五元环丁二酰亚胺结构在碱性体系下不稳定所致，碱性越强，越难得到目标产物；
经过验证选取酸性催化剂进行水解反应，筛选了浓盐酸和三氟乙酸，实验发现三氟乙酸能有效的提高化合物1的收率。因此，选用三氟乙酸为该步水解反应催化剂。
表4 催化剂种类对中间体5收率的影响Table 4 Effect of catalyst types on the yield of intermediate 5
2.5 催化剂用量对化合物1收率的影响
经过上述实验发现采用三氟乙酸作为酸催化剂能有效提高化合物1的摩尔收率，现对三氟乙酸用量进行优化，选取摩尔配比为2.0、4.0、8.0、12.0、16.0进行实验，其实验结果如表5所示。
表5 三氟乙酸用量对化合物1收率的影响Table 5 Effect of the amount of trifluoroacetic acid on the yield of compound 1
通过表5数据可知，增加三氟乙酸用量能明显加快反应速率，提高化合物1收率，但三氟乙酸与中间体5的物质的量比超过8.0∶1，收率增加不明显，三氟乙酸用量过多反而导致原料的浪费，同时增加后处理的难度。因此，最适宜的物质的量比为8.0∶1。
本文采用以柠檬酸为原料经过酯化、碱水解、硼酸催化缩合、酸水解四步反应合成了目标产物[1-(3,4-二羟基苯乙基)-3-羟基-2,5-二氧吡咯烷基]-3-乙酸，其四步反应摩尔收率48.2%，其最佳反应条件为硼酸用量为10%(mol)、盐酸多巴胺投料比为1.1∶1，采用三氟乙酸投料比为8.0∶1，水解反应8 h所得收率最高。所得产物通过HRMS、1H-NMR经过了结构确证。该方法采用硼酸催化，明显提高了目标化合物的收率，这为制备多巴胺注射液杂质提供了新方法。
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