星形胶质细胞在缺血性脑卒中的活化及常见的信号通路
时间：2023-06-06 11:25:27 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
韩尊，罗莉，虞子宁，黄志华，曹性玲
（1.赣南医学院2019级临床专业本科生；
2.赣南医学院2019级硕士研究生；
3.赣南医学院基础医学院机能实验室，江西 赣州 341000）
缺血性脑卒中又称脑梗死、缺血性脑中风，是指各种脑血管病变所致脑部血液供应障碍，导致局部脑组织缺血、缺氧性坏死，而迅速出现相应神经功能缺损的一类临床综合征。缺血性脑卒中是最常见的脑血管疾病类型，约占脑血管疾病的70%~80%。其发病率、致残率及死亡率高，治愈率低，严重威胁人类健康［1］。脑缺血后发生一系列继发性病理生理学改变，激活血管内皮细胞，分泌黏附分子，白细胞和黏附分子相互作用，释放大量炎症分子进入脑组织，白细胞和黏附分子表达上调并且相互作用，释放炎症因子，并进一步诱导小胶质细胞和星形胶质细胞激活，引发神经炎症［2］。星形胶质细胞（Astrocyte，AS）是中枢神经系统中最丰富的胶质细胞，维持中枢神经系统在发育、正常生理和衰老过程中的内稳态［3］。在受到缺血性脑损伤后，星形胶质细胞激活为反应性星形胶质细胞并增生，除此之外，反应性星形胶质细胞表达芳香化酶并产生17β-雌二醇，在脑缺血后的反应性星形胶质增生、小胶质细胞激活和神经保护中发挥关键作用［4］。随后反应性星形胶质细胞极化为两种不同表型——A1和A2型［5］。A1型星形胶质细胞主要分泌炎症细胞因子和神经毒性介质，诱发神经炎症，加剧脑组织损伤［6］；
而A2型星形胶质细胞主要分泌抑炎细胞因子和神经生长因子，促进神经元再生，发挥神经保护作用［7］。通过干预星形胶质细胞极化的刺激因素和参与的信号通路，抑制其向促炎表型A1分化，促进抑炎表型A2方向分化或可治疗缺血性脑卒中。本文综述了脑缺血后，参与星形胶质细胞活化与极化的常见通路，为临床治疗缺血性脑卒中提供新思路。
星形胶质细胞通过与神经元形成直接或间接联系影响神经元的功能，几乎参与了中枢神经系统（Central nervous system，CNS）的所有功能［7］。在受到脑缺血损伤后，反应性星形胶质细胞数量增多［8］，一方面参与神经血管耦合（Neurovascular coupling，NVC），通过调节血管直径减轻损伤；
另一方面，产生肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）、转化生长因子-α（Transforming growth factor-α，TGFα）、睫状神经营养因子（Tiliary neurotrophic factor，CNTF）、白细胞介素-1（Interleukin-1，IL-1）、白细胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）和激肽释放酶相关肽酶6等物质，启动星形胶质细胞极化［9］。A1型星形胶质细胞（促炎表型）分泌促炎细胞因子（如IL-1α、IL-1β、IL-6、TNF-α、γ-干扰素等）、NO和活性氧（Reactive oxygen species，ROS）等神经毒介质，诱发神经炎症，导致神经元损伤和死亡，加剧脑组织损伤［6］。A2型星形胶质细胞（抑炎表型）分泌神经胰岛素样生长因子-1（Insulin-like growth factor-1，IGF-1）、生长因子（Nerve growth factor，NGF）、CNTF、碱性成纤维细胞生长因子（Basic fibroblast growth factor，BFGF）、胶质源性神经营养因子（Glial-derived neurotrophic factor，GDNF）、脑源性神经营养因子（Brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和促红细胞生成素（hemopoietin，EPO）等神经营养因子，发挥神经保护作用［7］。A1星形胶质细胞丧失了许多正常的星形胶质功能，比如诱导突触形成以及吞噬突触功能。当A1型星形胶质细胞的形成被阻断时，可以在一定程度上减少CNS中神经元的死亡或损伤［8，10］。
酪氨酸激酶（Receptor-associated tyrosine kinases，JAK）/转录激活因子（Signal transducers and activators of transcription，STAT）通路是一种广泛存在于各种生物之间高度保守的信号通路［11］。STAT家族参与调控细胞生长、分化和存活，在真核细胞中具有高度保守性［12-13］。
2.1 JAK/STAT3信号通路的激活脑缺血损伤后，细胞因子、激素或生长因子等多肽与其相应的受体（如IL、生长激素、CNTF等受体）结合而激活JAK2，随后STAT3通过其Src同源性2域（Src homologous 2，SH2）被募集并被JAK2在Tyr750位点磷酸化，p-STAT3蛋白二聚体形成并转运至细胞核中，与核基因中被称为STAT3响应元件（STAT3 response element，SRE）的特定核苷酸序列结合，并诱导其转录，影响细胞的生长和存活［11］。另外，JAK/STAT3通路的激活，可以促进其上游分子的分泌，构成正反馈调节［13］。此外，STAT3还可以被各种丝氨酸激酶磷酸化，特别是被丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen activated protein kinase，MAPK）磷酸化［14］。
2.2 JAK/STAT3信号通路在缺血性脑卒中发挥的作用STAT3信号对神经炎症的作用报道不一。大部分研究表明，STAT3信号通路有促进神经炎症作用。在脑缺血时，小鼠缺血侧的p-STAT水平明显增高，内皮素-1上调JAK2/STAT3，加重神经炎症，而经过AG490（一种JAK2/STAT3抑制剂）治疗之后，梗死面积明显改善［11］。另外，信号通路转录共激活因子相关蛋白（Yes-associated protein，YAP）通过抑制STAT3信号通路，在大鼠脑缺血损伤后发挥神经保护作用［15］。在离体实验中证实，Exendin-4可抑制糖氧剥夺（Oxygen-glucose deprivation，OGD）后星形胶质细胞JAK2/STAT3信号通路的激活，改善缺血诱导的炎症和血脑屏障的破坏［16］。瞬时受体电位香草酸亚型（Transient receptor potential vanilloid 1,TRPV1）可以通过JAK2/STAT3信号通路和NLRP3炎症小体的激活促进AS的激活和星形胶质细胞来源的IL-1β的释放，促进神经炎症发生［16］。
但也有研究显示，JAK/STAT3信号通路可以抑制OGD星形胶质细胞的神经毒性［13-14］。天麻素可以通过增强STAT3信号表达，降低caspase-1和IL-18的表达，有效抑制星形胶质细胞的炎性小体和大脑中动脉梗塞（Middle cerebral artery occlusion，MCAO）反应性星形胶质细胞，发挥抗炎作用［17］。有研究表明，上调microRNA-31可以激活JAK/STAT3通路，抑制氧化应激诱导的缺血性卒中小鼠神经元损伤［18］。STAT3还可以与Notch1协同形成Notch1-STAT3-ETB（R）轴，促进脑缺血后反应性星形胶质细胞增生，但此轴对反应性星形胶质细胞极化尚无更深入的研究［19］。
综上所述，脑缺血损伤后JAK/STAT3信号通路被激活后产生复杂的双向调控效应，可以保护神经细胞和抗炎或加重神经炎症。是什么原因导致JAK/STAT3信号在星形胶质细胞参与的神经炎症中发挥不同的作用，还有待进一步研究。
核因子-κB（Nuclear factor-κB，NF-κB）是一类可诱导转录因子家族，包括p105/p50（NF-κB1）、p100/p52（NF-κB2）、p65、RelB和c-Rel等，在小胶质细胞、神经元和星形胶质细胞等多种细胞和组织中均有表达，在炎症过程中对炎症中间产物的激活和调节起着重要作用，并且可以调控免疫、炎症、细胞存活、分化和增殖等多个过程，调节细胞对应激、缺氧、牵张和缺血的反应［20］。不同的NF-κB都有一段相同的Rel同源结构域（Rel homologous domain，RHD），是与IκB相互作用、核易位和二聚化等作用必需的。p50和p65亚基组成NF-κB的异二聚体，是基因转录中的有效激活因子。
脂多糖、炎症刺激、细胞因子和各种有丝分裂原等结合Toll样受体4（Toll-like receptors 4，TLR4），释放信号到P50-P65-IκB三聚体上，引起IκB泛素化或磷酸化，使P50-P65二聚体可进入细胞核调控基因转录。
脑缺血时，激活的NF-κB进入细胞核后，发挥转录原件的调节作用，使反应性星形胶质细胞极化为A1表型，调控多种因子的转录和释放，如细胞周期调节分子、5-脂氧合酶、补体蛋白C3、诱导烯醇合酶、环氧化酶-2、黏附分子、血管生成因子、细胞因子（包括趋化因子、白细胞介素-1、IL-6、IL-8等）和肿瘤坏死因子等，加剧脑损伤［21-22］。有研究表明，使星形细胞NF-κB失活可抑制A1星形细胞增加［8］。
综上所述，脑缺血损伤后激活TLR4/NF-κB信号通路诱导反应性星形胶质细胞向A1表型极化，引起神经炎症造成神经细胞损伤。因此，研制药物下调TLR4/NF-κB信号通路，抑制星形胶质细胞向A1表型极化，可能成为治疗缺血性脑卒中的重要靶点。
转化生长因子β（Transforming growth factorβ，TGF-β）是一类多功能的生长因子，参与发育、疾病和组织修复等关键事件的调控。在脑内，TGF-β1是一种与脑损伤后星形胶质细胞瘢痕形成有关的细胞因子［23］。
TGF-β和成纤维细胞生长因子（Fibroblast growth factor，FGFs）可以减少激活的小胶质细胞和星形胶质细胞引起的神经炎症［20］。TGF-β可调控星形胶质细胞与神经元形成“三方突触”［24］。星形胶质细胞可通过分泌TGF-β1诱导兴奋性和抑制性突触形成，增加结构和功能性谷氨酸突触的密度。这种效应是通过调节NMDA受体（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDAR）协同物——D-丝氨酸的水平实现地［25］。进一步发现TGF-β1下调与A1表型相关基因的表达；
另外，TGF-β超家族信号系统的TGF-β1和BMP4对于调节星形胶质细胞A2表型的可塑性具有重要意义［26］。
4.1 TGF-β在缺血性脑卒中发挥的作用星形胶质细胞利用TGF-β限制神经炎症的发展，脑卒中后的亚急性期，梗死皮层周围的星形胶质细胞分泌TGF-β，抑制神经炎症、维持大脑功能［27-28］。除此之外，Smad蛋白可转导TGF-β的作用，TGF-β1-Smad1/5/9信号可能在缺血后的大脑炎症或组织修复中发挥关键作用，但有关机制尚未完全阐明［29］。
综上所述，TGF-β对星形胶质细胞可以产生多方面的影响，不同程度影响神经炎症的发展，从TGF-β着手，或可为缺血性神经炎症的治疗提供新思路。
多巴胺D2受体（Dopamine receptor D2，Drd2）在神经细胞和星形胶质细胞中均有表达。反应性星形胶质细胞分泌IL-1等细胞因子，造成周围细胞的损伤。Drd2激活可以通过非经典β-抑制蛋白途径减轻炎症损伤［30］。Drd2激动剂（UNC9995）可改善TH+神经元的丢失，抑制星形胶质细胞活化，从而减轻炎症损伤［31］。此外，大麻素也可以甲基化Drd2基因，在蛋白表达水平调节神经炎症［29，32］。可见，Drd2在星形胶质细胞介导的神经炎症中起重要作用，是负调节神经炎症反应的关键靶标。
Wnt基因编码一组保守的糖蛋白，调控出生后动物的早期发育、细胞增殖和分化以及组织再生，Wnt常与β环形蛋白（β-catenin）信号相耦联，调节细胞增殖，被称为细胞增殖的主要调节剂［33-34］。
6.1 Wnt/β-catenin信号通路与Ngn2Wnt/β-catenin激活可导致神经源素-2（Neurogenin-2，Ngn2）表达显著增加，而下调Ngn2的表达可以逆转Wnt/β-catenin对星形胶质细胞分化的抑制作用［35］。此外，Ngn2可直接与星形胶质细胞特异性基因的启动子结合，直接抑制星形胶质细胞的分化［35］。这说明，Wnt/β-catenin信号通过Ngn2依赖的转录抑制机制，抑制早期星形胶质细胞的发生，从而起到减轻神经炎症的作用。
6.2 Wnt/β-catenin信号通路与NF-α1神经营养因子α1（Neurotrophic factors,NF-α1）可以通过激活ERK1/2-Sox9信号通路，增强胶质纤维酸性蛋白（Glial fibrillary acidic protein，GFAP）的表达，诱导神经干细胞（Neural stem cell，NSC）向星形胶质细胞分化。在这个过程中，NF-α1过表达小鼠Wnt/β-catenin含量明显下降［36］，提示NF-α1也可以通过抑制Wnt/β-catenin信号，促进NSC向星形胶质细胞分化。在MCAO小鼠模型中也观察到，Wnt-3a显著下调iNOS和TNF-α的表达，上调精氨酸酶1（Arginase 1，Arg1）和CD206的表达，GFAP/s100a10阳性细胞数量增加，GFAP/C3阳性细胞、GFAP和IL-15蛋白水平降低，IL-33蛋白水平升高［37］。可见，Wnt-3a可以减少脑缺血后A1表型，增加A2表型星形胶质细胞，抑制促炎因子的表达，促进抑炎因子的表达，显著改善神经炎症损伤。
溶酶体相关膜蛋白1（Lysosomal associated membrane protein 1，Lamp1），常作为神经系统中降解自噬溶酶体细胞器的标志［38］。有研究发现，在脑膜附近有一种表达了Lamp1的星形胶质细胞，同时表达一种叫作TRAIL的死亡受体配体，它们可以共同诱导其他细胞死亡［39］。Lamp1+TRAL+星形胶质细胞通过TRAIL-DR5信号，诱导T细胞凋亡，从而限制了中枢神经系统的炎症。在稳态时，星形胶质细胞中TRAIL的表达是由脑膜自然杀伤细胞产生的干扰素-γ（Interferon-γ，IFNγ）驱动的，而IFNγ的表达受肠道微生物组的调节［39］。在炎症的情况下，T细胞和小胶质细胞分泌细胞因子，抑制星形胶质细胞中TRAIL的表达。总之，Lamp1+TRAIL+星形胶质细胞通过诱导T细胞凋亡来限制CNS炎症，并且该星形胶质细胞亚群由微生物组调控的脑膜NK细胞分泌的IFNγ维持［39］。综上所述，Lamp1+TRAL+星形胶质细胞可以有效抑制神经炎症，可以为神经炎症的治疗提供新思路。
星形胶质细胞是中枢神经系统中最丰富的细胞类型，并能与所有类型的中枢神经细胞进行接触和信息交流，在结构和功能上参与正常的脑生理和缺血性脑病的病理反应。星形胶质细胞通过A1和A2两种表型对缺血性脑卒中发挥复杂的两面性作用。另外，随着细胞测序技术的发展和应用，越来越多星形胶质细胞亚型的功能被揭示，因此，精确调控星形胶质细胞的不同表型，进而减轻神经炎症引起的损伤，促进缺血性脑卒中的神经元修复，可为临床治疗缺血性脑卒中提供更多的思路。
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