玫瑰痤疮的发病机制、合并症及相关研究进展
时间：2023-01-17 17:30:09 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
杨乐妍 张翰林 唐珂韵 综述，房柔妤 孙秋宁 审校
（中国医学科学院北京协和医院皮肤科 北京 100730）
玫瑰痤疮是一种常见的慢性疾病，有多种皮肤或眼部表现，如面部中央持续红斑、丘疹、脓疱、毛细血管扩张等，眼部表现为干燥、睑缘毛细血管扩张、结膜充血等[1-5]。玫瑰痤疮最常见于浅肤色人群，30岁以上女性患病率较高。目前发病机制尚待进一步研究，治疗方面以控制症状为主。本文对玫瑰痤疮的相关研究进行综述，整理了近年来在该领域的研究进展，旨在为后续研究提供参考。
玫瑰痤疮多累及30岁以上的成年人，报道的人群中患病率为1%～22%[6-7]，其中女性患病率高于男性，浅肤色人群患病率更高。一项针对中国人的研究显示，女性患病率高于男性，推测与女性皮肤屏障较薄以及彩妆的使用有关[8]。
玫瑰痤疮的发病机制尚不清楚，促发因素包括固有免疫异常、皮肤微生物的炎症反应、紫外线损伤和血管功能障碍等[9]，有推测认为固有免疫异常和神经血管失调是玫瑰痤疮发病的驱动力[10]。固有免疫系统功能异常会导致慢性炎症和血管功能障碍，在这一过程中产生的抗菌肽可作为玫瑰痤疮的促发因子。一项研究表明，抗菌肽科布尼菌素[Koebnerisin（S100A15）]可能作为玫瑰痤疮发病机制中的一环，科布尼菌素是钙结合分子蛋白家族中一种先天性抗菌肽，具有多种促炎功能，可致血管扩张和炎症反应，玫瑰痤疮患者皮肤样本中检测出过量抗菌肽和激肽释放酶[11]。
其他加重因素包括暴露于极端温度、日晒、热饮、辛辣食物、酒类及心理因素等，瞬时受体电位（Transient receptor potential,TRP）离子通道蛋白家族，尤其是瞬时受体电位香草酸亚型（Transient receptor potential vanilloid,TRPV）可能参与这些因素的作用[12-13]。辛辣食物长期以来被认为是玫瑰痤疮的加重因素，但有分析认为，尽管辣椒素会引发炎症介质释放，但重复使用可能会导致神经不敏感。辛辣食物可能会引起症状，但可能无法解释玫瑰痤疮的发生[14]。
大量饮酒也可能是玫瑰痤疮的促发因素，该过程可能受肠道菌群的影响。有研究发现，玫瑰痤疮患者的小肠细菌过度生长（Small intestinal bacterial overgrowth,SIBO）患病率明显高于对照组，而治疗SIBO可以显著改善玫瑰痤疮[15]。一项研究显示，长期饮酒会导致SIBO和肠道营养不良[16]。肠道菌群可以氧化乙醇，从而导致乙醛的浓度增加，乙醛作为有毒产物，可以影响微生物群的稳态。胃酸缺乏和小肠运动障碍是SIBO的主要原因。乙醇会引起胃酸缺乏和肠蠕动减低，从而促进腔内细菌增殖，这些影响可能会阻碍玫瑰痤疮的治疗。但一项针对中国人群的研究显示，玫瑰痤疮和饮酒并无关系，这种差异可能是由于中国的酒精饮料制作方式与国外不同以及人种和遗传背景不同，导致不同人群对乙醇敏感度不同[8]。
其他与玫瑰痤疮发病有关的饮食因素包括高脂食物和乳制品等。一项来自中国的回顾性病例对照研究显示，高脂饮食与玫瑰痤疮发病呈正相关，乳制品的摄入与发病呈负相关。高脂饮食可能通过破坏皮肤表面屏障，激活皮肤炎症、提高雄激素水平等方式影响玫瑰痤疮的发病[14]。在该研究中，甜食与玫瑰痤疮发病无显著关系，表明胰岛素抵抗可能不对发病起主要作用。
玫瑰痤疮的分类和症状评估用于指导诊断，在近年有所发展。2002年，美国玫瑰痤疮协会（National rosacea society,NRS）提出了基于亚型的分类和诊断标准，但该分类在过去十多年中可能限制了玫瑰痤疮研究的发展[17-18]。2017年后，三个工作小组，包括美国痤疮和玫瑰痤疮协会、全球玫瑰痤疮共识专家小组和美国玫瑰痤疮协会已经正式认定并更新了基于表型的诊断方法，将临床特征分为诊断性特征、主要特征和次要特征（见表1），次要特征为患者主观感受描述。诊断玫瑰痤疮需要至少1项诊断性特征或2项主要特征[17]。多种量表可用于评估患者的表型以及心理影响（见表2），RosaQol（Rosacea quality of life index）是针对玫瑰痤疮患者的生活质量评估，但在2019年的指南中被认为在临床实践中可能使用不便，与皮肤病生活质量指标（DLQI）调查量表的效果区别还有待进一步验证[19]。
表1 玫瑰痤疮的表型
表2 玫瑰痤疮表型评估量表
玫瑰痤疮治疗的重点是减轻症状，而非解决潜在的病理生理问题。皮肤护理和美容治疗、外用药物、口服药物、光电疗法、注射治疗等均在玫瑰痤疮的治疗中发挥作用，特定类型玫瑰痤疮的治疗、合并症的管理及联合治疗等近年来也逐渐被强调[26]。联合治疗对具有多种玫瑰痤疮特征的患者有效。伊维菌素和多西环素在玫瑰痤疮治疗中均有效，它们的联合使用可产生更佳的临床结果。研究显示，外用伊维菌素和口服多西环素联用，相较于单药，可以提高治疗的反应率[27]。
光疗可应用于血管病变，对红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮有效。血红蛋白吸收光能，血管发热凝结，可起到收缩作用。临床发现，脉冲染料激光和强脉冲光装置过滤后发出绿黄色光脉冲可有效治疗红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮。治疗后可以明显改善干眼症状，改善眼周皮肤[28]。氨基酮戊酸光动力疗法（ALA-PDT）可用于减轻炎症反应，一项招募了20例的临床试验显示，ALA-PDT能够安全有效地控制玫瑰痤疮临床表现并且减轻主观症状，主要副作用有疼痛、红斑、肿胀及炎症后色素沉着等[29]。一项研究显示，羟甲唑啉和脉冲染料激光的联合治疗方案能够持续诱导血管收缩，可用于治疗玫瑰痤疮相关的持续性面部红斑表现[30]。
另外，随着对玫瑰痤疮的基础研究越来越深入，未来可能将患病处与正常皮肤调节通路分开，通过局部用药物选择性抑制疾病通路[31]。通过调节相关免疫因子，控制炎症反应，能够达到减轻玫瑰痤疮症状的作用。一项基于小鼠研究的结果表明，沙利度胺可以减轻小鼠玫瑰痤疮样的红斑症状、皮肤炎症反应，并且抑制皮肤中的NF-κB活化，可能会成为治疗玫瑰痤疮的新型药物[32]。氨甲环酸是一种抗纤维蛋白溶解药物，对玫瑰痤疮的治疗起到一定作用。研究显示其治疗机制是通过调节免疫反应和血管生成，改善玫瑰痤疮症状[33]。研究表明，青蒿素有包括减轻炎症反应和血管生成活性在内的多种作用，在小鼠实验中显示其可通过调节免疫反应和血管生成改善玫瑰痤疮样皮损[34]。羟氯喹是一种具有抗炎活性的抗疟疾药物，研究显示，为期8周的羟氯喹治疗对玫瑰痤疮患者的红斑和炎性病变有效，小鼠实验推测可能是通过调节肥大细胞的免疫反应来减轻玫瑰痤疮样皮炎[35]。另一项小鼠实验表明，肉毒毒素能够减轻玫瑰痤疮样皮炎，该过程与其对肥大细胞脱粒过程的直接抑制相关，肉毒毒素注射可能对玫瑰痤疮有较好的治疗作用[36-37]。mTORC1信号在玫瑰痤疮患者和玫瑰痤疮样皮肤炎症小鼠模型的皮肤中，特别是在表皮中被过度激活。mTORC1通过正反馈回路调节cathelicidin，其中cathelicidin LL37通过与Toll样受体2（TLR2）结合来激活mTORC1信号，从而增加cathelicidin本身在角质形成细胞中的表达。此外，过量的cathelicidin LL37可能通过mTORC1信号诱导NF-κB活化以及疾病特征性细胞因子和趋化因子的产生。外用雷帕霉素改善了玫瑰痤疮患者的临床症状，表明抑制mTORC1可作为玫瑰痤疮新的治疗途径[38]。
玫瑰痤疮与皮肤血管系统异常和炎症反应异常有关，研究显示，玫瑰痤疮可以有多种合并症，包括心血管疾病、恶性肿瘤、抑郁症、偏头痛、痴呆、帕金森病、胃肠道疾病及自身免疫性疾病等[39-41]。
玫瑰痤疮与心血管疾病危险因素显著相关。一项调查显示，在调整了高血压、糖尿病和血脂异常因素后，玫瑰痤疮与心血管疾病关系仍然显著[42]。炎症是动脉粥样硬化及其并发症的重要因素，可能使其与玫瑰痤疮产生联系。有数据显示四环素降低了玫瑰痤疮患者心血管疾病的风险，机制可能是四环素抑制金属蛋白酶，具有抗炎特性，对心血管有利[43]。一项系统回顾总结了玫瑰痤疮和心血管代谢疾病的关联结果显示，玫瑰痤疮发病与高血压和血脂异常有关，与缺血性心脏病、中风以及糖尿病无关。建议玫瑰痤疮患者进行心血管疾病的筛查，有助于早期诊断、治疗[44]。
玫瑰痤疮与胃肠道疾病患病的增加有关，这种关联可能与这两类疾病的相似性有关，即都为皮肤或黏膜的炎症反应，并且涉及固有免疫反应。也可能是由环境因素、T细胞诱导炎症反应或者共同遗传导致[45]。临床上口服多西环素常用于中至重度玫瑰痤疮，具有抗炎作用。多西环素有胃肠道副作用，也可以导致玫瑰痤疮患者肠胃道疾病患病率增加。研究显示，多西环素降低剂量至亚抗菌剂量的多西环素可以改善这种情况[27]。
玫瑰痤疮由基于亚型的分类评估逐渐转变为基于表型的分类评估，这种改变促进了对症治疗的发展，可以有效地帮助患者改善临床症状。必要时可采用联合用药的方法，以解决多种表型共存的问题。玫瑰痤疮的治疗主要是对症治疗，通过减轻炎症反应和改善血管扩张等减轻皮肤症状。针对玫瑰痤疮的发病和加重因素，患者及易发病人群应减少与刺激因素的接触，并且调节肠道菌群平衡。玫瑰痤疮的合并症，尤其是心血管系统和消化系统的合并症，仍然需要更多的关注和研究。
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