多肽调节免疫系统影响骨改建的研究进展
时间：2022-12-06 17:45:04 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
张 璠，王思远，王雪奎，孙 瑶
（上海牙组织修复与再生工程技术研究中心，同济大学口腔医学院，同济大学附属口腔医院口腔种植科，上海 200072）
骨骼系统中，每年约有10%的骨组织在不断重建与更新，免疫系统在骨重建中发挥重要作用[1]。免疫系统和骨骼系统相互作用的过程极其复杂，不仅包含免疫细胞对骨改建的影响，如巨噬细胞、T细胞、B细胞等，还包含免疫系统和骨骼系统相关因子对骨改建的影响，如核因子κB受体活化因子配体（receptor activator for nuclear factor-κB ligand，RANKL）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、干扰素γ（interferon-γ，IFN-γ）等。应用安全、合理、有效的生物医药调节免疫系统影响骨改建是本领域学者广泛关注的问题。多肽由天然或非天然氨基酸合成，具有安全性高、特异性好、易化学修饰、来源广泛等优点。相关研究证明，多肽在治疗骨代谢疾病、免疫疾病、心血管疾病等方面效果显著[2]。本文主要从多肽的结构和特点、多肽调节免疫系统及免疫系统影响骨改建等方面的研究进展进行综述。
多肽是由肽键链接的氨基酸分子组成的化合物，包含的氨基酸分子通常为10～100个，并按照一定的顺序排列，一般为一个子氨基酸的羧基（α-COOH）与另一个子氨基酸的氨基（α-NH2）脱水缩合而成[3]。
根据多肽的靶头及载体的不同，多肽可有不同部位的靶向特异性和载药效率。多肽常用的载体包括胶束、纳米微球、脂质体等。不同的载体会影响多肽的水溶性、聚合度、载药效率及药物结合方式[4-5]。有研究发现，富含脯氨酸的唾液蛋白的磷酸丝氨酸残基可与羟基磷灰石结合，促进骨形成。根据骨组织中天冬氨酸的特征性序列，筛选出天冬氨酸6作为多肽的功能性靶头。实验证明，以天冬氨酸6为靶头的多肽治疗骨质疏松的老年大鼠时，多肽与骨组织中的羟基磷灰石靶向结合后增强了大鼠的成骨能力[6-7]。牙本质磷蛋白（dentinphosphoprotein，DPP）主要调节骨组织的矿化。Asp-ser-ser即一个DSS分子序列，它很有可能被认为是所有DPP序列蛋白质中一个极其具有特殊重复性的分子序列。Sun等[8]发现牙本质基质蛋白中的特征性序列SDSSD具有高度重复性，并猜测SDSSD是发挥生物学功能的重要序列，为此构建了SDSSD的纳米微球。该研究表明，可以特异性地结合骨表面的成骨细胞，对骨形成具有良好的治疗作用。
2.1 多肽对非特异性免疫的调节作用
巨噬细胞是一种主要来源于外周人体血液组织中的单核细胞，当浸润组织受到细胞因子刺激后分化为巨噬细胞，其分为M1和M2两种类型，通过分泌不同的细胞因子，在免疫监视、防御外来病原体、维护体内平衡中发挥重要作用[9]。Yu等[10]发现，来自日本黄姑鱼的活性肽可以显著提高小鼠巨噬细胞RAW264.7的吞噬能力和白细胞介素-12（interleukin-12，IL-12）、TNF-α、一氧化氮（nitric oxide，NO）的分泌能力。Dzierzbicka等[11]的研究发现，胞壁酰二肽可以激活自然杀伤（natural killer，NK）细胞分泌炎症因子调节机体免疫反应。热休克蛋白装载衍生肽后，可以激活NK细胞来调节机体免疫反应，应用热休克蛋白肽能够激活NK细胞活性、促进T细胞反应、增强炎性因子分泌。Wu等[12]研究发现，脾多肽可通过提高外周血中CD3+、CD4+、NK的细胞水平及CD4+/CD8+比值，进而有效改善乳腺癌化疗患者的细胞免疫功能。Lu等[13]发现大豆肽能够增强患者外周血中NK细胞和IFN-γ的分泌。
2.2 多肽对特异性免疫的调节作用
多肽调节特异性免疫在识别并清除病原体等方面发挥重要作用。Starobinets等[14]研究发现，多肽能够通过促进T淋巴细胞增殖来进行免疫调节，低氧诱导因子-1（hypoxia inducible factor-1，HIF-1）衍生肽通过激活淋巴细胞来调节机体的免疫反应。Ruggiero等[15]研究发现，甘露聚糖肽能够刺激B细胞产生抗体免疫球蛋白（immune globulin，Ig），促进IgA、IgG、IgM浓度升高，进而特异性识别和清除病原体。
免疫系统影响骨改建的过程中，存在许多具有免疫生理功能的调控因子，免疫系统对骨改建的影响至关重要。
3.1 免疫细胞对骨改建的影响
骨保护素（osteoprotegrin，OPG）在促进骨形成中发挥重要作用，B细胞是分泌OPG的主要来源，64%的OPG来源于B细胞。有研究表明，小鼠和人的B细胞减少后，OPG表达水平降低，破骨细胞形成受到抑制，最终导致机体的骨密度和骨量降低[16]。T细胞促进骨吸收主要是通过RANKL信号通路，并且分泌炎性因子加快骨吸收进程，包括RANKL、TNF-α、IL-6等细胞因子[17]。调节T细胞抑制骨吸收的细胞因子，包括IL-10、IL-7和IFN-γ等。巨噬细胞普遍存在于骨组织中，生长因子黏液样激素样受体 （EGF-like module-containing mucin-like hormone receptor-like 1，EMR1，又称F4/80）是巨噬细胞阳性信号的主要标志。骨巨噬细胞覆盖在骨组织表面，在出生2 d的小鼠颅骨中就可以检测到F4/80+的骨巨噬细胞，骨巨噬细胞主要通过激活破骨细胞促进骨吸收。Gao等[18]应用乳牙牙髓干细胞多剂量给药治疗小鼠牙周炎，结果显示，小鼠牙周组织中CD206+M2型巨噬细胞数量增加，促炎因子减少，同时抗炎因子增加，降低了破骨细胞的分化。
3.2 免疫因子对骨改建的影响
骨改建过程受到不同免疫因子的影响。IL-10、IL-12和IFN-α等能够抑制破骨细胞（osteoclasts，OC）的形成，TNF-α、RANKL和IL-17等能够抑制成骨细胞（osteoblasts，OB）的生成。免疫细胞不仅可以直接表达RANKL，还可以通过分泌炎性因子促进RANKL的表达，从而促进OC的形成。体内试验证明，抑制IL-1会阻碍OC的形成[19]。TNF-α主要由T细胞产生，能够增强RANKL信号表达，是调控OC分化的关键分子。RANKL的表达与OC形成为正比关系。IL-6不仅能够直接结合IL-6受体，还能够刺激IL-1表达，促进OC形成。Luo等[20]用雷帕霉素治疗颞下颌关节炎，抑制IL-6、IL-8等炎性因子的表达，从而降低破骨细胞的分化，治疗颞下颌关节炎疾病。牙周炎大鼠经肿瘤坏死因子治疗，组织中炎性因子IL-1β和TNF-α表达降低，破骨细胞形成减少，大鼠牙周炎的牙槽骨吸收情况明显得到改善[20]。
综上所述，骨骼系统和免疫系统是2大复杂的系统，免疫系统在影响骨改建中发挥重要作用，不仅T细胞、B细胞可以影响骨改建，免疫系统相关因子，如RANKL、TNF-α、IFN-γ等也对骨改建产生影响。应用生物医药是调节骨骼系统和免疫系统的重要手段。近年来，应用多肽调节免疫系统影响骨改建的研究受到了广泛关注。现有的多肽存在半衰期较短、清除率快、理化性质不稳定、易被水解等缺点。在多肽调节免疫系统影响骨改建的研究中，多肽靶向递送效率、药物的释放机制、载体的优化等领域仍有待进一步研究。未来通过结合生物信息学、材料工程学等方法，将更合理有效地对多肽进行设计和筛选，进而制备出多肽偶联物、自组装多肽和延长多肽半衰期等，对临床治疗具有重要的研究意义。
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