绝经后骨质疏松症患者血清几丁质酶壳三糖苷酶、血管活性肠肽水平与骨密度及骨代谢标志物的相关性研究
时间：2022-12-03 13:15:05 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
黄燕红,黄丽玲,雷美红,林小英,李哲立
（解放军联勤保障部队第909 医院/厦门大学附属东南医院a.内分泌风湿科；
b.妇产科,福建漳州 360000）
绝经后骨质疏松症（postmenopausal osteoporosis，PMOP）患者因骨质薄，骨基质、骨矿物质、骨小梁减少，骨脆性增加，骨密度下降，极易发生骨折，随着年龄增长，患病率增高，可引起骨折致残、驼背、腰背疼痛等不良事件，严重威胁绝经后女性的健康[1]。尽早对PMOP 进行诊断，了解其发病机制，对改善患者预后有重要意义，目前，临床对该病的发病机制尚未完全明确，仍需进一步探讨。骨质疏松症发病与免疫系统异常密切相关，毛未贤等[2]发现，免疫调控因子能与B 淋巴细胞、T 淋巴细胞共同作用，影响成骨细胞分化，与骨质疏松症发生有关。近年来，研究发现几丁质酶参与了机体免疫炎症反应，几丁质酶壳三糖苷酶1（chitotriosidase1，CHIT1）作为一种重要的几丁质水解酶，与关节炎、哮喘等免疫相关疾病的发生存在关联，作用机制不详[3]。血管活性肠肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）作为一种神经肽，也具有免疫调节作用，它可将中性粒细胞、巨噬细胞激活，抑制促炎因子表达，从而调节机体炎症与免疫状态[4]。但临床尚不明确CHIT1和VIP 是否能通过影响机体免疫与炎症介导骨质疏松症发病，更不了解二者与骨密度的关系，仍有待对此进一步探讨。基于上述背景，本研究拟分析PMOP 患者血清CHIT1，VIP水平与骨密度及骨代谢标志物的相关性，进一步了解该病发病机制，报告如下。
1.1 研究对象 纳入厦门大学附属东南医院2017年12月～2020年12月收治的PMOP 患者60 例作为PMOP 组，纳入标准：①绝经后妇女，且满足《原发性骨质疏松症诊疗指南(2017)》关于骨质疏松症的（T-值≤-2.5 被定义为骨质疏松症）诊断标准[5]者；
②绝经时间≥1年，年龄≤70 岁者；
③意识清醒，认知正常，精神状态良好者；
④知晓研究内容，并签署同意书者。排除标准：①肝、肾、脑等脏器受损者；
②患甲亢、甲减等对骨代谢有影响的疾病者；
③近6个月内有活性维生素D、免疫抑制剂、钙剂等应用史者；
④绝经前已发生骨质疏松症者；
⑤恶性肿瘤者；
⑥患其他骨质疾病者，如骨软化症、畸形性骨炎等。PMOP 组年龄40～63 岁，平均年龄52.43±9.62 岁；
体质量指数21～25 kg/m²，平均23.13±1.65 kg/m²；
孕次1～3 次，平均2.25±0.43 次；
有吸烟史7 例，有饮酒史8 例；
初潮年龄12～16 岁，平均年龄14.34±1.35 岁；
绝经年限6～16年，平均11.24±4.68年；
绝经年龄35～50 岁，平均年龄42.19±5.44 岁。选取同期于厦门大学附属东南医院体检的绝经后妇女60 例作为对照组，体检结果提示总体健康状况良好，骨质正常者。对照组年龄41～64 岁，平均年龄53.59±9.48 岁；
体质量指数21～24 kg/m²，平均22.72±1.13 kg/m²；
孕次1～3次，平均2.49±0.56 次；
有吸烟史5 例，有饮酒史6 例；
初潮年龄11～15 岁，平均年龄12.45±1.21 岁；
绝经年限5～12年，平均8.76±3.14年；
绝经年龄43～55 岁，平均年龄48.91±5.60 岁。两组年龄、体质量指数、孕次、吸烟史、饮酒史比较无差异（P＞0.05）。研究方案获厦门大学附属东南医院伦理委员会批准。
1.2 仪器与试剂 主要仪器包括酶联免疫分析仪（霍尔德，HED-SY96S）、双能X 线骨密度检测仪（徐州品源电子科技有限公司，BMD-A5）。主要试剂包括CHIT1 荧光分光光度检测试剂盒（上海齐源生物科技有限公司）、VIP 酶联免疫吸附检测试剂盒（上海沪震实业有限公司）、甲状旁腺素（parathyroid hormone，PTH）电化学发光免疫分析检测试剂盒（北京联众泰克科技）、I 型羧基端交联端肽胶原（type I collage cross-linked-telopeptide，CTX）电化学发光免疫分析检测试剂盒（北京联众泰克科技）、I 型前胶原氨基端前肽（procollagen Ⅰ N-terminal peptide，PINP）电化学发光免疫分析检测试剂盒（北京联众泰克科技）。
1.3 方法 ①血清指标检测：受试者在治疗前或体检当日进行测定，采集空腹静脉血4ml，离心20min，转速3 000r/min，离心半径8cm，分离血清，存放至-70℃冰箱等待检测。经荧光分光光度法测定血清CHIT1水平，利用酶联免疫吸附法测定血清VIP水平。经电化学发光免疫分析法测定血清PTH，CTX和PINP水平，严格根据说明书进行操作。②骨密度检测：经双能X 线骨密度检测仪测定受试者腰椎L1-4和股骨颈的骨密度，骨密度T-值≥-1.0 为骨量正常，-2.5～-1.0 之间为骨量减少，≤-2.5 为骨质疏松症。为了确保检测精准度，在检测之前，需对仪器进行调试与质控，受检者需将佩戴的首饰取下，以免影响检测结果。在检测腰椎时，受检者选取平卧位，保持平稳呼吸，双侧上肢置于躯体两侧，自然伸直。在检测股骨颈、髋部时，固定受检者双脚，同时保持平稳呼吸。待扫描完毕，经专科医师根据诊断规范评估图像，通过计算机明确各部位的骨密度。③PMOP 发生的影响因素分析：收集的变量包括年龄、体质量指数、孕次、吸烟史、饮酒史、初潮年龄、绝经年限、绝经年龄以及血清CHIT1，VIP，PTH，CTX，PINP水平与腰椎L1-4，股骨颈的骨密度。
1.4 统计学分析 经SPSS20.0 软件行数据分析。计数资料用百分比（%）表示，行χ2检验。计量资料以均数±标准差（±s）表示，行独立样本t检验。利用Pearson 线性相关分析PMOP 患者血清CHIT1，VIP水平与腰椎L1-4、股骨颈骨密度及血清PTH，CTX，PINP水平的相关性。经Logistic多元回归模型分析PMOP发生的影响因素，P＜0.05为差异有统计学意义。
2.1 两组血清CHIT1，VIP，PTH，CTX，PINP水平比较 见表1。PMOP 组血清CHIT1，CTX和PINP水平高于对照组，血清VIP，PTH水平低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。
表1 两组血清CHIT1，VIP，PTH，CTX，PINP水平比较（±s）
表1 两组血清CHIT1，VIP，PTH，CTX，PINP水平比较（±s）
项 目PMOP 组对照组tP CHIT1（nmol/mol/h）9.64±2.255.83±1.2611.444 0.000 VIP（pg/ml）161.32±27.86 302.61±43.92 21.042 0.000 PTH（pmol/L）10.49±2.5215.19±4.646.895 0.000 CTX（mg/L）0.52±0.130.25±0.0714.165 0.000 PINP（mg/L）60.84±23.51 39.83±12.52 6.110 0.000
2.2 两组腰椎L1-4，股骨颈的骨密度比较 见表2。PMOP 组腰椎L1-4，股骨颈的骨密度均低于对照组，差异有统计学意义（均P＜0.05）。
表2 两组腰椎L1-4，股骨颈的骨密度比较（±s,g/cm²，n=60）
表2 两组腰椎L1-4，股骨颈的骨密度比较（±s,g/cm²，n=60）
项 目PMOP 组对照组tP腰椎L1-40.74±0.131.19±0.16 16.9080.000股骨颈0.62±0.140.88±0.12 12.8930.000
2.3 PMOP 患者血清CHIT1，VIP水平与骨密度、骨代谢标志物的相关性 经Pearson 相关分析，PMOP 患者血清CHIT1水平与血清PTH，腰椎L1-4，股骨颈骨密度呈负相关（r=-0.327,-0.479,-0.485,P=0.010,0.000,0.000）；
与血清CTX，PINP水平呈正相关（r=0.482,0.423,P=0.000,0.003）。血清VIP水平与血清PTH，腰椎L1-4，股骨颈骨密度呈正相关（r=0.515,0.482,0.535,均P=0.000）；
与血清CTX，PINP水平呈负相关（r=-0.414,-0.386,P=0.016,0.037）。
2.4 PMOP 发生的单因素分析 见表3。在本次研究中，绝经年限、各血清指标及骨密度以均值为界进行划分，初潮年龄以14 岁为界，绝经年龄以45 岁为界。单因素分析提示，PMOP 组初潮年龄＞14 岁，绝经年限＞10年，绝经年龄＞45 岁，CHIT1 ＞7.73nmol/mol/h，VIP ≤231.97pg/ml，PTH ≤12.84pmol/L，CTX ＞0.39mg/L，PINP ＞50.34mg/L，腰椎L1-4 骨密度≤0.97g/cm²，股骨颈骨密度≤0.75g/cm²占比高于对照组（P＜0.05）。
2.5 PMOP发生的Logistic多元回归分析 见表4。建立非条件Logistic 回归模型，以PMOP 发生状况为应变量，赋值1=发生，0=否。以前述单因素分析（表3）中P＜0.10的指标/因素为自变量，共10 个。考虑到样本量尤其是阳性样本量较少，将影响作用已知/临床共识的初潮年龄、绝经年限、绝经年龄等3 个指标排除，不进行回归分析。各变量赋值参见表4。回归过程采用逐步后退法，以进行自变量的选择和剔除，设定α剔除=0.10，α入选=0.05。回归结果提示，CHIT1 ＞7.73nmol/mol/h 是PMOP 发生的危险因素，而VIP ＞231.97pg/ml，腰椎L1-4 骨密度＞0.97g/cm²是预防PMOP 发生的保护性因素（P＜0.05）。
表3 PMOP 发生的单因素分析[n（%）]
表4 PMOP 发生的Logistic 多元回归分析
PMOP 是绝经后女性的常见疾病，其发病主要与机体雌激素含量下调、卵巢功能下降有关，女性绝经后雌激素减少，可影响骨代谢活性，降低骨密度，促使骨量丢失，致骨吸收量高于骨形成量，引起骨组织退行性病变，骨量降低[6]。研究发现骨质疏松症性骨折在PMOP 患者中常见，可导致机体对维生素D、钙物质的吸收功能下降，延长骨折愈合时间，增加并发症发生风险，降低生活质量[7]。因此，尽早诊断并评估PMOP的病情进展情况，有利于为治疗提供依据，制定有效的干预方案，改善临床结局，这就要求临床进一步明确PMOP的进展机制，提供新的治疗靶点。
近年来，研究认为CHIT1 能调节机体免疫，参与免疫炎症，促进多种免疫相关疾病的发生、进展，可能与骨科疾病发展有关[8]。VIP 既是一种胃肠道激素，也是一种神经肽，生物学功能多样，具有抗炎、舒张血管、调节免疫的功能，在骨科疾病中也发挥了重要作用，例如其能抑制关节炎患者的促炎因子生成，缓解炎症[9]。临床可考虑纳入CHIT1，VIP 两项指标，分析二者在PMOP 进展中的作用，探讨该病的进展机制。
经分析知，PMOP 患者的血清CHIT1 增高，而血清VIP 下降。CHIT1 是几丁质水解酶的一种类型，在真核生物、原核生物内均存在表达，CHIT1的增高可能与机体免疫炎症反应有关，其能通过活化后的巨噬细胞进行合成分泌[10-11]。巨噬细胞在炎症反应以及宿主防御过程中具有重要作用，PMOP患者则存在炎症反应，在炎症发生后，激活后的巨噬细胞极化呈M1 型，可促进促炎介质释放，引起组织损伤，降低机体免疫能力，与此同时，活化的巨噬细胞能分泌CHIT1，导致其表达增高[12]。VIP则具有抑制炎症的作用，它能将巨噬细胞灭活，对白介素-1，白介素-2和白介素-6 等释放有抑制功能，可保护机体组织，VIP 还能通过将中性粒细胞、巨噬细胞激活，减少单核细胞趋化蛋白2的表达，减轻炎症，此外，VIP 可以通过淋巴细胞释放生成，对内源性T 细胞分化有辅助作用，可抑制Th1 型免疫应答，并促进Th2 型免疫应答，其能通过调节辅助性T 细胞发挥调节免疫与抗炎作用[13]。PMOP 患者血清VIP水平降低可能与机体炎症过重，导致巨噬细胞激活、免疫能力下降有关，低水平的VIP 难以抑制住患者过重的炎症反应，无法改善机体免疫。
骨代谢标志物对PMOP 患者病情也有影响，本研究显示PMOP患者的血清CTX和PINP水平增高，而血清PTH水平下降。骨基质中最主要的胶原成分为I 型胶原，在成骨细胞对骨形成进行介导时，胶原前体能裂解出大量成熟胶原，PINP 作为其副产物则随之增高，而破骨细胞在对骨吸收进行介导时，大量胶原被水解，CTX 作为水解副产物相应增高[14-15]。PTH 经甲状旁腺细胞分泌，对血磷、血钙有调节作用，它可使破骨细胞活性增强，对成骨细胞释放有刺激作用[16]。PMOP 患者血清PTH水平降低以及CTX和PINP水平增高，可引起钙磷代谢紊乱，不利于维持破骨细胞、成骨细胞的平衡。本研究发现，PMOP 患者腰椎L1-4，股骨颈的骨密度均下降。原因可能在于绝经后妇女卵巢功能低下，雌激素下降，骨代谢活动减低，骨量丢失增加，骨吸收量增多，而骨形成量减少，致骨密度下降[17]。PMOP 患者可能因机体炎症致巨噬细胞被激活，诱发或加重炎症，引起免疫紊乱，使活化后的巨噬细胞释放出大量CHIT1，而因炎症过重，免疫功能低下，VIP水平下调，难以对巨噬细胞进行抑制，从而加重病情，致骨代谢标志物进一步紊乱，骨密度进一步下降。本研究创新性在于证实血清CHIT1增高是PMOP 发生的危险因素，而VIP 增高能预防PMOP 发生。CHIT1 增高意味着巨噬细胞数量增加，炎症加重，而VIP 增高则能抑制炎症介质释放，有利于保护骨组织。临床可以考虑通过检测血清CHIT1和VIP水平对绝经女性骨质疏松症的发生进行预测，并采取针对性措施纠正二者的表达水平，预防PMOP 发生。另外，初潮年龄、绝经年限、绝经年龄、腰椎L1-4 骨、密度也可能与PMOP 发生有关。初潮越晚、绝经年限越长、绝经年龄越大者越不利于雌激素累积，导致骨基质代谢异常，促使骨量丢失，增加骨质疏松症发生风险，而骨密度越高的患者通常骨量丢失相对较少，能降低骨质疏松症发生风险，临床需引起重视。
综上所述，PMOP 患者血清CHIT1水平增高，VIP水平下降，二者表达水平可能与腰椎L1-4，股骨颈骨密度及骨代谢标志物变化有关，临床需引起重视。本研究局限性在于仅选取60 例样本，且因受研究时间限制，未能对患者进行随访，无法分析二者与预后的关系，未来还需增加样本量对二者作用机制进行深入探讨。
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