稳定期COPD患者外周血肺表面活性蛋白-A和肿瘤坏死因子-α及生长分化因子-15的表达及意义*
时间：2022-12-02 17:05:03 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
高蓓， 王俊轶， 蔡晓玉， 廖蕾， 魏卓， 苏娴
(成都市呼吸健康研究所 & 成都市第三人民医院 & 西南交通大学附属医院 呼吸与危重症医学科， 四川 成都 610000)
慢性阻塞性肺疾病( chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是临床常见的呼吸系统疾病，死亡率居慢性呼吸道疾病首位[1-2]。目前COPD多发人群为中老年患者，COPD的临床诊断可能会因为中老年患者的肺功能下降而出现偏差，因此，寻找新的生物学标志物有助于COPD患者的早期识别和及时治疗，对患者的预后改善有着积极的作用[3]。肺泡表面活性蛋白-A(lung surfactant protein-A，SP-A)是维持肺泡张力的活性成分，在气道炎症调节及免疫调控方面发挥重要作用[4]。肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)是由单核细胞产生的细胞因子，对炎症反应和免疫功能有双重调节作用，在肺组织损伤及结构破坏中起关键作用[5-6]。生长分化因子-15(growth differentiation factor-15,GDF-15)属于应激性反应因子，在炎症、吸烟、氧气供应不足时均会导致GDF-15的表达水平上调，造成肺功能的损伤[7-8]。本研究分析COPD患者外周血SP-A、TNF-α、GDF-15水平，旨在探讨3项与肺功能和COPD分级的相关性，为探索COPD诊断的新指标提供参考。
1.1 一般资料
选取2018年4月—2021年12月就诊的稳定期COPD患者99例作为观察组，依据慢性阻塞性肺疾病全球倡议(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, GOLD)标准[9]将99例患者进行肺功能分级，其中Ⅰ级9例、Ⅱ级52例、Ⅲ级28例及Ⅳ级10例。纳入标准：(1)符合COPD稳定期诊断标准[9];(2)咳嗽、咳痰等症状稳定及无明显加重;(3)患者及其家属知情并同意本研究。排除标准：(1)伴支气管扩张、哮喘等肺部疾病;(2)伴有肺部或者其他部位感染;(3)患有恶性肿瘤、血液系统疾病;(4)伴有系统性红斑狼疮等免疫系统疾病。另选取同期体检健康者54例作为对照组。观察组男53例、女46例，年龄50～65岁、平均(59.75±5.28)岁；
对照组男36例、女18例，年龄51～66岁、平均(58.39±5.12)岁。2组受试者性别、年龄比较,差异无统计学意义(P>0.05)。
1.2 研究方法
1.2.1标本采集 对照组于体检当日、观察组于入院当日清晨，分别采集外周空腹静脉血4 mL，置于含有EDTA的抗凝管中，室温下静置1 h，3 000 r/min离心20 min，取上层血浆转移至EP管于-20 ℃冰箱保存备用；
于采血后测定一秒用力呼气容积占预计值百分比(forced expiratory volume in the first second as a percentage of expected value,FEV1%pred)、一秒用力呼气容积/用力肺活量比值(forced expiratory volume in the first second/forced vital capacity,FEV1/FVC)，测定3次，取平均值作为最终结果，使用德国耶格肺功能仪检测。
1.2.2SP-A、TNF-α、GDF-15水平测定 采用酶联免疫法测定血浆SP-A、TNF-α、GDF-15水平，仪器采用德国BMG生产的SPECTROstar Omega全自动酶标仪，酶联免疫吸附试验检测试剂盒购自赛默飞公司。
1.3 统计学分析
2.1 SP-A、TNF-α、GDF-15水平
结果显示，观察组患者外周血SP-A、TNF-α、GDF-15水平均明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.001)。见表1。
表1 两组受试者外周血SP-A、TNF-α、GDF-15水平比较Tab.1 Comparison of the levels of SP-A, TNF-α, and GDF-15 in peripheral blood between
2.2 FEV1%pred、FEV1/FVC
结果显示，观察组患者FEV1%pred、FEV1/FVC明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.001)。见表2。
2.3 稳定期各级COPD患者外周血SP-A、TNF-α、GDF-15水平
结果显示，随着GOLD分级的增加，COPD患者外周血SP-A、TNF-α、GDF-15水平逐渐上升。Ⅲ～Ⅳ级患者外周血SP-A、TNF-α、GDF-15水平明显高于Ⅰ～Ⅱ级患者，差异有统计学意义(P<0.001)。见表3。
表2 2组受试者FEV1%pred、FEV1/FVC比较Tab.2 Comparison of FEV1%pred and FEV1/FVC
表3 稳定期各级COPD患者外周血SP-A、TNF-α、GDF-15水平比较Tab.3 Comparison of the levels of SP-A, TNF-α, and GDF-15 in peripheral blood of the patients with stable COPD among all GOLD
2.4 COPD患者外周血SP-A、TNF-α、GDF-15水平与FEV1%pred、FEV1/FVC的相关性
Pearson相关分析结果显示，观察组患者外周血SP-A水平与FEV1%pred、FEV1/FVC均呈负相关(r=-0.563、-0.403，P<0.05)，TNF-α与FEV1%pred、FEV1/FVC均呈负相关(r=-0.526、-0.357，P<0.05)，GDF-15与FEV1%pred、FEV1/FVC均呈负相关(r=-0.454、-0.292，P<0.05)。见图1。
图1 稳定期COPD患者外周血SP-A、TNF-α及GDF-15与FEV1%pred、FEV1/FVC的相关性Fig.1 Correlation of SP-A, TNF-α, and GDF-15 in peripheral blood with FEV1%pred and FEV1/FVC in patients with stable COPD
2.5 COPD患者外周血SP-A、TNF-α、GDF-15水平与GOLD分级的相关性
Spearman相关分析结果显示，稳定期COPD患者外周血SP-A、TNF-α及GDF-15水平与GOLD分级呈正相关(r=0.391、0.412、0.354，P=0.001)。
COPD属于慢性呼吸道变应性疾病，具有发病率高、死亡率高、确诊率低等特点，持续的气道炎症可造成COPD患者气道组织重构，进而导致肺功能下降[10]。有研究显示，COPD初期以气道重塑和肺实质损伤为主，肺部通气功能有所下降，在机体的调节干预下，缺氧症状表现不明显，但COPD导致的气流受限具有不可逆性，若干预不及时，疾病会持续进展，机体处于失代偿阶段，严重影响患者的生活质量及健康[11]。
SP-A是由2型肺泡上皮合成的亲水性蛋白，能帮助维持肺泡表面的管状髓鞘结构，维持肺磷脂的动态平衡和肺脏的宿主防御，SP-A可与微生物及肺部微粒结合，强化吞噬细胞的杀菌能力和吞噬作用，调节机体的免疫功能[12-13]。TNF-α具有双重生物学效能，既往研究表明，过量TNF-α聚集在肺部会刺激内皮细胞，加剧炎症造成组织的损伤[14]。GDF-15属于转化生长因子家族的一员，生理状态下外周血含量较低，炎症反应可上调其表达水平，当发生脓毒症、急性肺损伤及因缺氧导致的心脏损伤时，患者外周血及肺组织均能检测到GDF-15表达水平[15]。
本研究发现，稳定期COPD患者外周血SP-A、TNF-α、GDF-15水平明显高于健康人群，且随着GOLD分级的增加，COPD患者外周血SP-A、TNF-α、GDF-15水平逐渐上升，提示随着稳定期COPD患者病情的加重，其外周血SP-A、TNF-α、GDF-15水平会随之升高。Geenen等[16]报道SP-A水平的变化与气道阻力和肺功能相关，Nida等[17]也指出SP-A可以通过抑制炎症反应、降低气道阻力来减缓COPD的疾病进展，提示外周血SP-A可以作为COPD预后恢复的潜在靶标；
也有研究也表明，小鼠COPD血清及肺泡灌洗液中TNF-α高于正常对照组，药物治疗后TNF-α水平有不同程度的下降[18-19]；
Wu等[20]也发现GDF-15的过量表达会促进COPD患者病情加重，以上研究结果均与本文结果相似。
本研究结果还显示稳定期COPD患者的FEV1%pred、FEV1/FVC均明显低于正常水平，与COPD患者外周血SP-A、TNF-α、GDF-15水平的变化趋势相同，因此本研究进一步分析稳定期COPD患者外周血SP-A、TNF-α、GDF-15水平与FEV1%pred、FEV1/FVC和GOLD分级的相关性，结果发现稳定期COPD患者外周血SP-A、TNF-α、GDF-15水平均与FEV1%pred、FEV1/FVC呈线性负相关，与GOLD分级均呈正相关，提示稳定期COPD患者外周血SP-A、TNF-α、GDF-15检测在稳定期COPD的发生、发展过程中具有重要作用，可作为评估稳定期COPD患者病情的生物学指标。
综上所述，本研究发现稳定期COPD患者外周血SP-A、TNF-α、GDF-15水平明显增加，且与肺功能指标呈负相关，与GOLD分级呈正相关，有望作为改善COPD患者肺功能的治疗靶点。
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