体外循环心肌损伤机制及其保护的研究进展|ecmo和体外循环的区别
时间：2020-03-13 07:26:33 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
【关键词】 体外循环；心肌损伤；保护方法 文章编号：1003-1383(2011)05-0638-04 中图分类号：R654.1 文献标识码：A doi:10.3969/j.issn.1003-1383.2011.05.049
随着体外循环设备、灌注技术及心脏外科技术的不断发展，体外循环心内直视手术的不良反应已明显减少，安全性有所提高。但体外循环术后心肌损害、心功能减退等仍有不同程度的发生，轻者仅有一过性表现，重症则可能造成心功能衰竭甚至死亡，而对心肌损害机制及心肌保护的研究至今仍是热点，本文就近年来体外循环下心肌损伤机制和心肌保护的研究进展作一综述。
1.心肌损伤机制
(1)缺血再灌注损伤 组织缺血缺氧损伤可发生于缺血以及恢复血流灌注后，而心肌再灌注损伤（MRI）在体外循环心肌损伤的发病起关键的作用，主要与细胞黏附因子（CAM）、核转录因子（NF-κB）及一氧化氮（NO）等有关。CAM参与调节白蛋白-内皮细胞，是介导中性粒细胞与血管内皮细胞黏附的分子基础，引起中性粒细胞的聚集、黏附和渗出，导致再灌注损伤，在MRI中常发现CAM表达下降［1］。细胞黏附分子-1（ICAM-1）是免疫球蛋白超家族的代表，是中性白细胞稳定黏附在内皮细胞上的重要介质，研究发现MRI时可见ICAM-1水平上调，主要聚集于心肌小静脉内皮细胞表面，提示ICAM-1在MRI心肌细胞和内皮细胞中均有表达，直接参与MRI的发生［2］。核转录因子（NF-κB）的转录调节连结位点，大多位于促炎细胞因子与免疫调节因子启动区，激活后可增强多种炎性介质基因表达，可能与诱发再灌注损伤、多器官衰竭及感染等发生、发展密切相关［3］。研究发现缺血后大鼠心肌组织NF-κB水平明显上升，在心肌细胞培养中低氧可诱导NF-κB连接活性的时间依赖性增加［4］。采用氧自由基清除剂辅酶Q10对NF-κB激活的抑制研究表明，通过NF-κB激活的抑制可对心肌有明显保护作用，进一步提示NF-κB在心内直视术中的心肌缺血和再灌注病理过程中产生重要的作用［5］。一氧化氮（NO）是具有多种生物学活性的信使，介导体内众多生理和病理现象，一方面NO可扩张冠状动脉，具有抗血小板黏附和中性粒细胞聚集作用，低浓度NO对细胞具有保护作用，另一方面NO与再灌注过程中生成的超氧阴离子自由基迅速反应形成过氧亚硝基阴离子，造成很强的毒性，加重心肌缺血再灌注损伤［6］。研究认为NO介导的心肌损伤可能与超氧亚硝酸离子密切相关，过量的NO通过抑制线粒体呼吸链和DNA合成以及影响ATP的生成，加重心肌缺血再灌注损伤［7］。
(2)全身炎症反应 血液与管道等异物接触是体外循环时诱发全身炎症反应的主要诱因［8］，其他诱因包括体外循环中心、肺等多脏器功能的缺血再灌注损伤、肠道菌群移位和手术创伤等。异物接触可引起补体激活和单核/巨噬细胞激活，产生并释放出大量炎性因子如肿瘤坏死因子（TNF-α）、白介素-8（IL-8）及白介素-6（IL-6）等。研究发现体外循环中心肌是TNF-α、IL-8及IL-6等因子的主要来源，而这些因子在体外循环心脏手术中均有2次高峰［9］。TNF-α在体外循环早期即有明显升高，并持续至之后的24 h，可通过直接损伤血管内皮细胞、免疫黏附和激活中性粒细胞等途径，产生多种生物活性物质引起组织器官损伤；IL-8可由TNF-α诱导并刺激中性粒细胞产生变形反应、脱颗粒反应及呼吸爆发，促进炎症反应；IL-6可由内毒素、IL-1和TNF-α等刺激多种细胞表达释放，参与体外循环引起的SIRS中的发热反应及急性期反应蛋白的合成，介导炎性细胞浸润和机体炎症反应，并有心肌抑制作用。赵志勇等［10］研究发现，体外循环可导致中性粒细胞凋亡受抑的数量增加、生存周期延长、CD11b表达水平上调，以及脱颗粒释放弹性蛋白酶增多，加剧炎症反应的扩散及组织损伤，炎症反应进一步迁延。
2.心肌保护方法
(1)低温心脏停搏液 冷晶体停搏液是目前国内应用较为广泛的停搏液，其优点是操作简便，心肌
保护确切，作用机制为含有高浓度钾停搏液，灌注心肌使其停搏于舒张期,心肌电-机械活动静止，而低温晶体停搏液能进一步减低基础代谢，增强缺血耐受力。但由于该技术存在诸多不足，如无法提供氧合营养物质、缺乏胶体和酸碱平衡缓冲、大量灌注时容易造成血液丢失，引起心肌冷挛缩［11］和再灌注损伤等。其他包括含氧晶体停跳液、含血停跳液及晶体停跳液加入红细胞等。低温停跳液的优点在于降低心肌缺血期间的代谢率及氧耗量、延长心肌缺血时间、抑制缺血期间心肌细胞电机械活动、缓解心肌细胞受损凋亡或坏死过程，但低温心脏停搏液普遍存在冠脉内皮细胞和细胞膜受损、降低体内酶活性及引起含血停跳液中细胞成分受损、堵塞毛细血管等缺点。
(2)常温含血停跳液 近年来随着常温停跳液及心脏外科技术的发展，常温灌注时采用含血停跳液逐渐被人们所接受。该技术的理论基础是不使用低温而仅采用化学停跳的方式，即可显著减少心肌氧耗，获得较为满意的心肌保护效果。临床研究发现常温含血停搏液比低温停搏液在心肌保护方面具有一定优势，比较连续逆灌温血停搏液和间断顺灌冷血停搏液，结果围手术期心肌梗死率和开放升主动脉后的辅助时间前者均明显低于后者，而在开放升主动脉时自动复跳率前者则明显高于后者，在体外循环结束时的心输出量，温血停搏液明显高于体外循环前［12］。李树春等［13］报道比较温血停搏液和冷血停搏液在瓣膜置换术中间断灌注的心肌保护效果，发现温血间断灌注组冠状静脉窦血乳酸浓度明显高于冷血间断灌注组，观察各个时间点血清cTnI浓度及心肌超微结构变化，两组比较差异无显著性，提示在瓣膜置换术中，采用温血停搏液可取得与冷血停搏液间断灌注相似的心肌保护效果。但有关常温含血停跳液的使用仍存在争议，主要体现在：①温血停跳液逆灌技术较为复杂，在一些方面并未表现出优越的心肌保护效果；②常温体外循环时可能造成大脑动脉灌注不良，术后神经精神并发症发生率较高；③容易引起血清钾的升高，心肌达到ECG静息状态的停跳时间较长；④常温时往往会引起中性粒细胞及内皮细胞反应，导致体外循环相关的全身炎症反应。
(3)常温与低温含血停跳液联合使用 两者联合使用具有扬长避短、优势互补及保护全身各脏器等不可代替的优点，同时又存在不可避免的缺陷和副作用。罗凯等人［14］以常温含血停搏液诱导心肌停搏至ECG为直线后改用冷血停搏液灌注，结果达到心肌保护首次灌注总量，与单纯冷血停搏液诱导心肌停搏相比，前者术后使用多巴胺患者数、术后安装临时起搏器患者数明显少于后者，前者拔出气管插管时间明显早于后者。王晓伟等［15］研究温血诱导停搏加冷血停搏液持续灌注（观察组）对婴幼儿心脏手术的心肌保护效果，与凌雪停跳液间断灌注（对照组）比较，结果对照组CD11b表达增强、TNF-α和cTnI含量增高，观察组后并行时间、术后正性肌力药物用量显著低于对照组，而观察组自动复跳率（例）、心功能指标明显高于对照组，提示婴幼儿心脏手术中温血诱导心跳停搏加冷血停搏液持续灌注比单纯冷血停搏液间断灌注，具有更佳的心肌保护作用。国内的一项对比研究［16］也显示在临床效果、心肌生化及形态学检查等方面，采用常温含血停跳液诱导灌注后，以低温含血停跳液间断维持灌注，较单纯低温含血停跳液具有明显优势，近年来已在临床推广应用。
(4)微温含血停搏液 温血灌注液最主要的问题是脑部温度不降低，容易引发中枢神经系统并发症，同时可使中性粒细胞及补体激活、组胺释放增加；低温晶体或含血心肌灌注液在心肌未完全停跳下快速降温，容易造成心肌挛缩，同时会影响酶的活性和糖的利用。微温血结合了常温和低温两者的优点，在降低心肌代谢的同时提高了心脏自动复跳率，Chocron等［17］报道20℃微温血间断灌注比8℃冷血间断顺灌对心肌有更好的保护效果。赵向东等［18］将30例行二尖瓣或主动脉瓣置换术，分别将主动脉根部间断顺行灌注微温血或冷血心肌保护液，结果主动脉阻断前两组各项指标如血气、CK-MB、cTn-1比较差异无统计学意义，而体外循环结束后微温血上述指标均显著低于冷血组，提示微温血心肌保护液对二尖瓣置换术缺血再灌注心肌功能，比冷血心肌保护液具有更显著的保护作用。国外报道低温组术后神经精神损伤程度及脑部并发症低温组最高，其次是常温组，微温组最少，而常温组纤溶系统活性增加最为明显，低温组术后机械通气时间和术后住院时间最长，故认为微温是体位循环机含血停跳液灌注温度的最理想方式。
(5)缺血预处理缺血预处理（IPC）被认为是目前最强的心肌内源性保护。离体大鼠心脏缺血再灌注模型研究发现，IPC可维护心肌线粒体心肌酶含量的相对稳定，并可改善大鼠离体缺血再灌注心脏功能，其机制可能与线粒体ATP敏感性钾通道（mito-KATP）通道激活有关［19］。近年来的研究发现，短暂的缺血再灌注产生的氧自由基、腺苷、一氧化氮、缓激肽和去甲肾上腺素等物质，可以与它们相应受体结合，激活酪氨酸激酶与蛋白激酶C（PKC），引起靶蛋白磷酸化及ATP敏感钾通道（LATP）的开放，获得心肌保护效果。脑、肢体、肾脏、小肠及骨骼肌等远端预处理同样对心肌再灌注损伤具有良好的保护作用［20］，而临床实践研究也证实肢体缺血预处理（RIPC）在ECG和术后心律失常方面，反映出RIPC对婴幼儿心脏手术相关心肌缺血再灌注损伤具有一定保护作用［21］。IPC延迟性保护机制还与基因转录和蛋白质合成等有关，而超氧化物歧化酶（SOD）和热休克蛋白（HSP）等保护性蛋白的表达，可能是参与该保护机制的关键环节。
(6)药物保护 药物预处理是在缺血预处理的研究基础上，尝试利用药物模拟内源性抗损伤能力，达到心肌保护效果和减轻再灌注损伤的目的［22］。术中用药或心肌保护液的添加成分如腺苷激活剂、单磷酸酯A、K-ATP通道开放剂、吸入性麻醉药及阿片类麻醉药等，可以模拟缺血预处理产生心肌保护作用。由于大部分药物预处理确切机制尚未清楚，且缺乏大组随机、双盲、对照和多中心临床研究，目前尚无一种模拟预处理药物获准注册进入临床，但该方法无明显毒副作用和创伤性，血流动力学改变轻微，有较好的可控性和重复性，因此有利于药物预处理的实际，可供临床推广应用。
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(收稿日期：2011-06-23 修回日期：2011-08-31)
(编辑：崔群飞)
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