胰腺癌靶向治疗的研究进展
时间：2022-12-07 14:10:03 来源：雅意学习网 本文已影响 人 
向 峰 翟路路 汤志刚
武汉大学人民医院普外科 湖北 武汉 430060
胰腺癌具有起病隐匿、早期症状不典型、病情进展快等特点，其早期发现率极低，仅Ⅰ期和少部分Ⅱ期患者具有手术切除机会。由于其特殊的生物学特点，术后复发率和转移率高，且对放化疗均不敏感，总体预后差［1］。目前，胰腺癌的治疗主要依赖手术切除、常规化疗、放疗等传统方法，故寻找安全且有效的治疗方式显得尤为重要。靶向治疗作为潜在的有效治疗方法，能够特异性作用于相关位点，阻断肿瘤的生长、侵袭和转移，具有特异性杀伤肿瘤细胞、不良反应小等优点。目前，已在部分实体瘤的治疗中取得显著疗效，但对胰腺癌的治疗效果有限。本文围绕常见的治疗靶点与治疗方式，收集国内外近期相关研究和临床试验报道，对胰腺癌靶向治疗的研究进展作简要综述。
胰腺癌细胞的生长和转移都需要新生血管供给营养支持，这也为抗血管生成类药物治疗恶性肿瘤提供了可能。目前抗血管生成的研究主要集中于血管内皮生长因子受体（VEGFR）、表皮生长因子受体（EGFR）、小分子受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI）与血小板源性成长因子受体（PDGFR）等靶点。因抗血管生成抑制剂只能使肿瘤细胞处于静止状态而无法将其杀死，故多需与细胞毒性化疗药物联用［2］。
在众多抗血管生成靶向药物中，厄洛替尼是目前唯一通过Ⅲ期临床试验并获得成功的抗血管生成类药物，厄洛替尼可作用于EGFR 靶点，与吉西他滨单药相比，联合厄洛替尼可明显延长局部晚期或远处转移性胰腺癌患者的总生存期和无进展生存期，且1 年生存率显著提高（23%vs17%）。目前已有研究证明，胰腺癌患者对厄洛替尼的治疗效果与血清中血管生成素（ANG）水平呈正相关，这也标志着ANG 具有抗VEGFR 靶向治疗血清生物标志物的作用［3］。此外，对于EGFR 扩增并KRAS 基因野生型的局部进展或合并远处转移的胰腺癌患者，尼妥珠单抗联合吉西他滨能延长总体生存时间［4］。但对于RO 切除术后的胰腺癌患者，CONKO-005Ⅲ期临床试验显示，厄洛替尼联合吉西他滨对比吉西他滨单药治疗并无临床获益［5］。目前已有将多种抗血管生成类靶向药与吉西他滨药联用的临床试验，N064BⅡ期临床试验显示，对于远处转移的胰腺癌患者，EGFR 双重靶向（厄洛替尼+帕尼单抗）联合吉西他滨，对比厄洛替尼+吉西他滨虽能明显延长患者中位总生存期（8.3 月vs4.2 月）、无进展生存期（3.6 月vs2.0 月），但患者毒副反应明显，耐受性差，故此种EGFR 双重靶向治疗策略能否让患者受益仍需进一步研究［6］。
贝伐珠单抗作为首个抗血管形成的单克隆抗体靶向药物，能与VEGF 特异性结合，从而减少新生血管的形成、阻断肿瘤生长。且当与化疗药物联用时，贝伐珠单抗能促进肿瘤血管正常化、降低组织间隙压、影响血管通透性，从而增加肿瘤细胞周围的化疗药物浓度，提高化疗的有效性，在恶性肿瘤中应用广泛。但对于晚期胰腺癌患者，贝伐珠单抗联合吉西他滨却并未延长患者的生存时间［7］。但化疗双联（吉西他滨与卡培他滨）与抗血管双联（厄洛替尼与贝伐珠单抗）联用治疗局部进展期胰腺癌和转移性胰腺癌患者，不良反应轻微可控，并且生存期较以往已取得相应进展［8］。既往已有研究证明EGFR 和VEGF 信号通路之间存在交叉作用［9］，且吉西他滨、卡培他滨可以增强贝伐珠单抗对表皮生长因子信号通路中酪氨酸激酶区域的三磷酸腺苷的抑制作用，导致补体介导的细胞毒性作用进一步增强及细胞分裂的停止，这也为化疗双联（吉西他滨联合卡培他滨）与抗血管双联（厄洛替尼和贝伐珠单抗）联用提供了理论依据。这也表明在临床研究与实践中，应根据恶性肿瘤的生物学特点及药物作用机制，选择合适的组合至关重要。
KRAS 突变存在于约90%胰腺癌患者中，并且能促进胰腺癌前病变逐渐进展为胰腺癌，是胰腺癌中突变最早且概率最大的原癌基因［10］。KRAS 突变通过激活其下游RAS-MEK-MAPK 和PI3KAKT-mTOR 等多种细胞信号转导通路促进细胞的增殖、转化和抗凋亡。
既往研究表明，单独抑制KRAS 下游某一信号通路并不能有效抑制胰腺癌的增殖。故近年来，愈来愈多的研究集中于对KRAS 下游多条信号通路进行同时阻断。Selumetinib 与MK-2206 可分别抑制KRAS 下游信号通路中MEK 和AKT 蛋白的活化，一项Ⅱ期随机临床试验结果显示，Selumetinib与MK-2206 联合mFOLFIRINOX 化疗方案并未延长转移性胰腺癌患者的生存时间［11］。由于KRAS蛋白自身结构的特殊性，寻找直接靶向KRAS 蛋白的特异性小分子药物十分困难。Rigosertib 是一种针对KRAS 蛋白的小分子靶向药物，在临床前模型中展示出相应的抗肿瘤效应。但在一项Ⅱ/Ⅲ期临床试验中，与吉西他滨单药相比，Rigosertib 联合吉西他滨并未改善转移性胰腺腺癌患者生存时间［12］。最近研究揭示了KRAS-G12C 突变所编码蛋白的第一 个 弱 点［13］。KRAS-G12C 蛋 白 通 过 结 合GTP、GDP 两种分子，在激活和失活两种状态之间切换。KRAS-G12C 处于失活状态时，就存在一个药物可以结合的位点，靶向治疗可以趁机把KRAS 锁死在“失活状态”，显著抑制它的促癌作用。基于此机制研发的KRAS 靶向药物Sotorasib 已在非小细胞肺癌中取得明显疗效，这也为直接靶向KRAS 治愈胰腺癌带来了希望。
胰岛素样生长因子-1（IGF-1）是体内调控细胞增殖、迁移、生存等多个过程的细胞因子，和其受体IGF-1R 结合后能激活下游MAPK、PI3K/AKT 等信号通路。胰腺癌病灶中IGF-1 与IGF-1R 呈高表达状态，明显高于正常组织，且与肿瘤的病理特征和预后密切相关［14］。
临床前模型证实，阻断IGF-1 与其受体结合能显著增强胰腺癌细胞株PANCI 对吉西他滨的敏感性［15］。Ganitumab 是一种抗IGF-1R 单克隆抗体，可阻止IGF-1 与其受体结合，GAMMAⅢ期临床试验表明，Ganitumab 联合吉西他滨对比吉西他滨单药治疗转移性胰腺癌，虽然毒性反应可控，但并未改善患者生存时间［16］。由于IGF-1R 和EGFR 的共同表达能明显降低胰腺癌患者生存率，且这两种信号通路存在关联，与癌症耐药性密切相关，故研究人员针对此特点，设计了相应的双重阻断方案。Istiratuma 是一种抗IGF-1R 和EGFR 双特异性抗体，但在一项Ⅱ期临床试验中，Istiratuma 联合AG（吉西他滨联合白蛋白-紫杉醇）化疗方案对比安慰剂联合AG 化疗方案，并未延长转移性胰腺癌患者的生存时间［17］。西舒妥木单抗是一种抑制胰岛素样生长因子-1 受体的单克隆抗体，西舒妥木单抗、厄洛替尼联合吉西他滨治疗转移性胰腺癌的Ⅰ/Ⅱ期临床试验表明，此方案能同时阻断表皮生长因子受体和胰岛素样生长因子受体，但相比于吉西他滨与厄洛替尼联合方案，并未延长患者的无进展生存期与总生存期，并且此方案毒副作用明显，这说明此种靶向治疗策略并不能改善转移性胰腺癌患者的预后［18］。MK-0646 是一种抑制胰岛素样生长因子-1的单克隆抗体，MK-0646 与厄洛替尼联合吉西他滨治疗转移性胰腺癌的Ⅰ/Ⅱ期临床试验表明，此方案毒副反应轻微，虽对病人的无进展生存期无改善，但能延长患者的总生存期［19］。XGFR*是抗IGF-1R 与EGFR 双特异性抗体，在临床前期模型中，此种双特异性抗体可明显提高抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用，展示出强烈的抗肿瘤作用，这也为胰腺癌的临床试验指明了方向［20］。
胰腺癌微环境主要是由细胞基质、成纤维细胞、脉管系统以及其他细胞成分所构成的混合体，对胰腺癌的生物学行为有着重要影响，有利于肿瘤细胞的生存、增殖、远处转移，并能降低药物对肿瘤细胞的杀伤效果和逃避免疫监视的作用［21］。直接靶向肿瘤微环境可有效阻断肿瘤细胞与微环境之间的相互作用，具有高效、广谱、毒副反应小等特点［22］。目前关于肿瘤微环境的研究也愈加广泛。
胰腺癌组织中肿瘤细胞所占体积不到20%，而基质成分所占比例达到70%以上［23］。聚乙二醇化重组人透明质酸酶（PEGPH20）能降解细胞基质中的透明质酸，从而缓解由透明质酸聚集所造成的血管塌陷及间质压力，不仅可增加肿瘤血流量，也可提高化疗药物向肿瘤细胞的传递效率。在胰腺癌小鼠模型中，Russell 等［24］用正电子计算机断层成像技术证明PEGPH20 可明显提高吉西他滨在肿瘤组织中的聚集浓度以及对肿瘤的抑制作用。一项Ⅱ期临床试验结果表明，在mFOLFIRINOX 化疗方案中增加PEGPH20 并未延长转移性胰腺癌患者的生存时间，并且毒副作用明显，特别是胃肠道反应与血栓栓塞的风险［25］。在另一项Ⅱ期临床试验中，将未经治疗的279 例转移性胰腺癌患者分为PEGPH20、PAG（AG+PEG-PH20）或AG 组，结果表明PEGPH20 的应用可明显延长患者的无进展生存期（6 个月vs5.6 个月），并且安全性良好，特别在透明质酸高表达的病人中获益明显，中位无进展生存期达9.2 个月，疾病客观缓解率45%［26］。但最新Ⅲ期临床试验的结果表明，在AG 化疗方案中添加PEGPH20 虽可提高客观缓解率，但并未改善总生存期和无进展生存期［27］。这些研究也说明PEGPH20 虽在动物模型中取得了一定治疗效果，然而与AG 或mFOLFIRINOX 化疗方案联用的临床试验结果表明，PEGPH20 并不能改善晚期胰腺癌患者的预后。因此，PEGPH20 在胰腺癌中的的治疗效果究竟如何还有待进一步研究。
在肿瘤微环境中活化的成纤维细胞称为肿瘤相关性成纤维细胞（CAFs），CAFs 来源广泛，具有高度的异质性。Hwang 等［28］首次鉴定出胰腺癌CAFs 时，通过胰腺癌体内外模型，证实CAFs 与胰腺癌的侵袭性、耐药性紧密相连。Hedgehog（Hh）通路在肿瘤细胞与间质细胞的交互作用中处于首要地位。在胰腺癌小鼠模型中，靶向抑制Hh 通路不仅可减少微环境中成纤维细胞的产生，还能促进脉管系统的正常化［29］。Vismodegib 是新一代的Hh通路抑制剂，一项Ⅰb/Ⅱ期随机对照临床试验结果显示，相比吉西他滨联合安慰剂组，吉西他滨联合Vismodegib 并未改善转移性胰腺癌患者的总生存期和无进展生存期［30］。此外，一项Vismodegib 联合AG 化疗方案的Ⅱ期临床试验结果显示，添加Vismodegib 并不能改善转移性胰腺癌患者的生存时间［31］。科学家们推测上述自相矛盾的结果可能与成纤维细胞的高度异质性有关，成纤维细胞存在“促癌”与“抑癌”之分，在临床试验中一味地消除CAFs 并不可行。通过对分子生物学的研究确定“促癌”类型，从而进行精准的靶向治疗将是一条可行的思路［32］。
目前，胰腺癌靶向治疗的研究热度逐年上升，但在临床应用中一直未见确切疗效，不难发现此类研究亦存在一些不足：大部分研究皆集中于“明星靶点”中，新靶点的发现不够；
治疗获益仅限于动物模型中，在相关临床试验中并未成功，基础研究与临床实践的转化不够；
靶向药物的耐药性、毒副反应亟需解决。相信随着对胰腺癌特殊生物学特点及相关信号通路的研究深入，人们将会研究出更为有效的靶向治疗药物，精准、安全且有效的个体化治疗终会实现。
——中国居民收入分配中的逆向调节机制暨南学报(哲学社会科学版)(2015年2期)2015-10-24
